نازايي و روش هاي كمكي درمان آن
نازايي و روش هاي كمكي درمان آن
نازايي و روش هاي كمكي درمان آن
نويسندگان:دکتر ابوطالب صارمي و دکتر يزدي نژاد و ديگر همکاران
Infertility and Assisted Reproduation
اصطلاحات مبحث باروري انسان هنوز با ابهاماتي مواجه است.عدم وضوح چنين اصطلاحاتي ارزيابي امكانات تشخيصي و درماني نازايي براي بيماران و پزشكان را مشكل نموده است. خيلي از افراد اصطلاح نازايي (infertility) بطرق مختلف استفاده مي كنند كه اغلب با ارتباط صحيح آن تداخل دارد.جدول 1به تعريف اين اصطلاحات اختصاص دارد.
عملاً در يك زوج با باروري طبيعي در طي يكسال با نزديكي منظم،اگراز روشهاي جلوگيري استفاده نكنند،حاملگي رخ خواهد داد. اگر در طي يكسال حاملگي صورت نگيرد اصطلاح نازايي در مورد آن زوج اطلاق مي گردد،مگراثبات شود كه حاملگي غير ممكن است كه در آن صورت اصطلاح عقيمي بكار خواهد رفت.
احتمال حاملگي در هرسيكل يكي ازراههاي معني دار ارزيابي زوج ها و توصيه درمانهاي اختصاصي به آنها مي باشد كه معمولاً تحت عنوان cycle fecundity يا fecundability ناميده مي شود. ميزان باروري در هر سيكل اگر چه در جمعيت اندازه گيري مي شود (population - based measure)، رايج ترين پارامترقابل استفاده در تصميم گيري مراقبتهاي زوج نازاست.
درآمريكا حدود 2/5 ميليون زوج نازا وجود دارد.تعداد زوجهاي نازا و بطور كلي ميزان وقوع نازائي در آمريكا تغيير واضحي در چند دهه گذشته نداشته،اگرچه بوضوح تعداد مطب پزشكاني كه مراجعين دچار نازايي را ويزيت مي كنند دراين فاصله افزايش داشته است.فاكتورهاي احتمالي در افزايش تقاضا براي درمان نازايي زياد است اما بنظر مي رسد با افزايش مشكلات،تاخيردربچه دار شدن،توقعات افراد در سنين باروري، كاهش تعداد نوزادان براي فرزند خواندگي (adoption)،پيشرفت هاي قابل توجه در تكنولوژي توليد مثل و افزايش پذيرش جامعه در حل مشكلات نازايي در
*-بفرض اینکه زوجین جلوگیری نداشته باشند.
ارتباط است.يك فاكتورقابل اندازه گيري كه بوضوح در باروري نقش دارد سن مادر مي باشد.،سن ازدواج و ميزان باروري دركساني كه جلوگيري نداشته اند بطور قابل توجهي بعد از 35 سال كاهش مي يابد و در سالهاي قبل از يائسگي به صفر مي رسد (براي مثال در پنجاه سالگي).بيشتراين كاهش مي تواند مربوط به تغيير در تخمك گذاري باشد.تاخير در بچه دار شدن نيز باعث افزايش ايجاد آندومتريوز و صدمات ناشي از آن نظير انسداد لوله و چسبندگي لگن در اثر عفونتهاي لگن مي گردد.هيچيك از اين گروههاي تشخيصي جديد نيست،اما وقوع نسبي تشخيص هاي متفاوت كاملاً نسبت به دهه هاي گذشته تغيير كرده كه بدليل فاكتورهاي اجتماعي است.
* فاكتور گامت مرد
* فاكتورگامت زن
* فاكتورهاي دستگاه تناسلي زن
اين مفاهيم راحت و مطابق با طبيعت تست هاي تشخيص در دسترس بوده و توضيح آن براي بيمارآسان است.
شرح ارزيابي سيتميك لازم ازعهده اين بخش خارج است.بطورخلاصه نتايج تشخيصي از تكرارتست و طبيعي بودن آن تا اشكالات آندوكرين،انسداد آناتوميك در سيستم مرد و يا اشكال دراسپرماتوژنز متغير است.ذكراين نكته اهيميت دارد كه با تكنولوژيهاي جديدتردر درمان نازايي (براي مثال تلقيح داخل سيتوپلاسمي اسپرم (ICSI (Intracytoplasmic injection of sperm حاملگيهايي صورت مي گيرد كه در سالهاي قبل غير ممكن بنظر مي رسيد بدليل تعداد خيلي كم اسپرم ها و اشكالات توليد آن ميزان وقوع مشكلات انزال كه شامل فرمهاي زيادي از آزوسپرمي و يا مشكلاتي جنسي (sexual) مي باشد در جمعيت نازا دقيقاً مشخص نمي باشد ولي بعضي از زوجهاي نازا از مشاوره با اورولوژيست و يا مشاوره رواني براي درمان مشكلات جنسي سود مي برند.
كلينيك،غيرمستقيم است.بعبارت ديگر اثبات قطعي تخمك گذاري با وجود آمدن آبستني و يا مشاهده تخمك خارج از تخمدان به انجام مي رسد.همه فاكتورهاي ديگر غير مستقيم بوده،شامل ريتم پريود،كنترل حرارت بدن (BBT)،تغييردرموكوس سرويكس،علائم سيستميك،كيتهاي تشخيص اوولاسيون، بيوپسي آندومتر،سطح پروژسترون سرم، پايش رشد و كلاپس فوليكول با سونوگرافي و مقاومت الكتريكي واژينال و دهاني هستند.درنتيجه،همه اين تستها مي توانند داراي نتايج مثبت كاذب و يا منفي كاذب باشند.
بنابراين اهميت كلينيكي وضعيتي كه در آن تخمك گذاري طبيعي ولي بندرت اتفاق مي افتد،(بعبارت ديگر اوليگواولاسيون) و يا سيكلهاي تخمداني غيرطبيعي (بعبارت ديگر اختلالات اوولاسيون) بعنوان يك نقطه مجادله درامرتشخيص بين صاحبنظران در مورد نازايي باقي مانده است.
اختلالات ظريف سيكل هاي تخمداني مي توانند عملاً با يكديگر رخ دهند و تعريف آنها نيز مستقل ازيكديگرنيست.اگرچه روشن نيست كه خصوصيات دقيق سيكل هاي ديس فونكسيونل قبل از شروع درمان مستدل ضروري باشد ولي پيشرفت در درمان (ovulatory dystunction) بدليل عدم وجود بررسي هاي دقيق و مطالعه زير گروهاي آن محدود شده است.
اسامي بيشماري دررابطه با اشكالات سيكلهاي تخمداني وجود دارد وكه شامل : سيكلهاي بدون اوولاسيون،نقص فازلوتئال، اختلال فازلوتئال،كوتاه بودن فازلوتئال، اشكال در افزايش پروژسترون،سندرم فوليكول پاره نشده و اشكال در بلوغ فوليكول قبل ازتخمك گذاري از اين جمله اند.اگرچه مطالعه وسيع آينده نگري در انسان كه خصوصيات و ميزان وقوع اين اشكالات را نشان دهد صورت نگرفته ولي در حيوانات مثل ميمون رزوس و گوسفند در چنين سيكلهاي غير طبيعي كاهش واضح باروري نشان داده شده است.
بنابراين تستهاي تشخيصي زيادي براي تشخيص فعاليت تخمدان در دست است. تاريخچه فواصل عادات
ماهيانه بيمار پارامتر خوني براي تشخيص anovulation از سيكل هاي طبيعي يا غير طبيعي تخمداني است.حتي اگربيمار داراي سيكلهاي منظم با فواصل طبيعي 2+28 روز باشد تستهاي ديگري براي تشخيص سيكل هاي طبيعي تخمداني از سيكلهاي غيرطبيعي لازم است.
چارتهاي BBT نرمال باشد مي تواند اطمينان بيشتري ايجاد كند اما اگر بطور واضحي تغيير حرارت را در وسط سيكل همراه با يك فاز لوتئال مناسب 2+12 روزه،نشان ندهد تفسير آن مشكل خواهد بود.بطوركلي اگر چارت BBT نرمال بنظر برسد پزشك مي تواند اطمينان بيشتري پيدا كند ولي اثبات اوولاسيون با تست ديگري ازجمله سرم پروژسترون و يا بيوپسي آندومتر لازم است،اما اگرچارت كاملاً غيرطبيعي بنظر برسد يا تغيير مختصري داشته باشد مثل بالا رفتن آهسته درجه حرارت در وسط سيكل و يا فازلوتئال كوتاه باشد تستهاي تشخيصي ديگري براي ارزيابي تخمك گذاري نرمال از نوع ديس فونكسيونل ضروري است.
بيوپسي آندومتر در ارزيابي تخمك گذاري بطور شايعي استفاده مي شود و در ارزيابي اوليه اين تست حدود 80 درصد دقت نسبت به فواصل سيكل،چارت BBT و سطح پروژسترون دارد.اندازه گيري مستقيم سطح پروژسترون سرم نيز ارزيابي شده سطح پروژسترون در وسط فاز لوتئال براي چرخه هاي طبيعي بيشتر از 15ng/ml باشد، بيشتر از 80% در تشخيص بين چرخه هاي طبيعي و غير طبيعي صحت خواهد داشت.
اندازه بين 10 تا 15ng/ml اغلب هم در چرخه هاي طبيعي و هم غير طبيعي ديده مي شود ولي كمتر از 10ng/ml بندرت در سكيل طبيعي ديده مي شود بخصوص اگرنمونه در ساعات صبح و در وسط فاز لوتئال گرفته شده باشد.پروفايل چرخه اي (Cycle profile) يك ارزيابي خوب و متقاعد كننده براي عملكرد تخمدان مي باشد.اين ارزيابي شامل آناليزدقيق چرخه با نمونه گيري روزانه هورمونهاي توليد مثل و سونوگرافي سريال با پايش رشد و كولاپس فوليكول است.
چنين رويكرد دقيقي به فونكسيون يك چرخه تخمداني يك تست غربالگري عملي نبوده اما به صورت بالقوه استانداردي را به دست مي دهد كه مي توان سايرتست ها را با آن مقايسه نمود.يك تست جديدتر،اندازه گيري روزانه مقاومت الكتريكي واژن و بزاق است. بيماران به راحتي مي توانند اين تغيير مقاومت را قرائت نموده و ثبت كنند كه بيشتر از 80% با شماي مانيتورينگ دقيق سيكل ارتباط دارد.به دليل اينكه اين تغيير مقاومت،اوولاسيون را در سيكل پيش گويي مي كند بعنوان تستي كه توسط بيمار قابل انجام است مي تواند براي تعيين زمان نزديكي مفيد باشد.يك تست جديد ديگر كه خود بيمار مي تواند براي پيشگويي زمان اوولاسيون انجام دهد،تعيين منوكلونال آنتي بادي LH و استفاده از نمونه ادرار به روش immunosorbent colorimetric diptick است.تغيير رنگ نيمه كمي نشان مي دهد كه LH surge رخ داده است و بنابراين منتظر پديده اوولاسيون خواهيم شد.تست مزبور در مشخص نمودن رويدادهاي سكيل و بهبود زمان بندي نزديكي به دليل پيشگويي دقيق تر اوولاسيون (نسبت به چارت BBT) موثر و مفيد است.ارتباط نتايج بدست آمده +822
با كيت LH كارخانه هاي مختلف مي تواند متغير باشد و تخمين دقت نيز متفاوت است. در صورت تخمين عدم تخمك گذاري، ارزيابي بيشتري براي افتراق مشكلات آندوكريني كه دركارايجاد اختلال مي كنند از اختلالات اوليه تخمك گذاري لازم است. بيماريهاي آندوكرين،متابوليك و سيستميك زيادي در چرخه هاي طبيعي اختلال ايجاد مي كنند اما فقط هيپرپرولاكتينميا و هيپوتيروئيديسم در حين ارزيابي نازايي بيشتر ديده مي شوند.اگرچه بحث كامل در مورد ارزيابي و درمان هيپرپرولاكتينميا و اختلالات تيروئيد خارج از اين بخش است، اما بايد متذكر گرديد كه ،درمان اينها اغلب به برگشت عملكرد تخمدان به حالت طبيعي منجر مي شود.
آدنوم هيپوفيز بعنوان يكي از علل هيپرپرولاكتينمي معمولاً خيلي خوب به برموكريپتين (Parlodel) ويا (Caberglide (Dostinex پاسخ مي دهد.اين آگونيست هاي قوي گيرنده هاي دوپامينرژيك مستقيماً قدامي كم مي شود خواه آدنوم و يا ميكروآدنوم وجود داشته باشد يا خير،خيلي از بيماران با هيپرپرولاكتينوماي متوسط آمنوره واقعي دارند ولي بعضي ديگر فقط توليد پروژسترون فاز لوتئال آنها كمترازطبيعي است.وقتي هيپرپرولاكتينوما علت عدم تخمك گذاري و يا اختلال تخمگ گذاري است، با طبيعي شدن پرولاكتين بعد از درمان دارويي عملكرد تخمدان در بيشتر بيماران بحالت طبيعي برمي گردد.
يكي از اختلالات وابسته به هيپرپرولاكتينمي،هيپوتيروئيدي اوليه است. وقتي هيپوتيروئيدي بطوركلينيكي ظاهر مي شود مشكل تشخيصي وجود ندارد.اگر چه در بعضي بيماران تيروئيد در سطح طبيعي است ولي سطح TSH بالاست كه در جهت جبران اوليه هيپوتيروئيديسم (Subclinical) رخ مي دهد.درمان مناسب بيماران با افزايش خفيف TSH و پرولاكتين،جايگزيني هورمون تيروئيد است كه پاسخ به آن طبيعي شدن TSH و پرولاكتين و برگشتن سيكل تخمدان بحالب طبيعي را بدنبال دارد.سه گروه تشخيصي ديفونكسيون تخمدان وجود دارد،كه ارتباطي با پرولاكتين و يا تيروئيد ندارند.
گروه اول؛نارسايي تخمدان است كه مي تواند در هر سني رخ دهد.بالا بودن سطح گنادوتروپين يافته معمول تست تشخيصي در اين گروه است.درمان نازايي در اين بيماران نياز به تكنيك هاي نوين و اهدا تخمك دارد.
دومين گروه بيماراني هستند كه سطح پرولاكتين سرم طبيعي داشته و گنادوتروپين ها درآنها بالا نيست اما تقريباً هيپواستروژنيك هستند.اين گروه را تحت عنوان آمنوره هيپوتالاميك مي ناميم.عدم خونريزي با تزريق پروژسترون از نشانه هاي تشخيصي اين گروه است.درواقع اين بيماران دچار وضعيت هيپوگنادوتروپيك هيپوگنادال هستند.درمان خاص اين گروه با تزريق ضرباني GnRH انجام مي شود. اين درمان شديداً اختصاصي موجب افزايش گنادوتروپين ها ازهيپوفيز به صورت بطني مي شود ولي در عين حال موفقيت آميزاست هرچند كه مصرف ضرباني هر 90 دقيقه،نيازمند توجه خاصي است. كلوميفن سيترات نيز گاهي استفاده مي شود اما درمان با گنادوتروپين نيز معمولاً به كمك گرفته مي شود.
سومين گروه تشخيصي ديسفونكسيون تخمدان اختلال تخمك گذاري در دامنه اي وسيع مربوط به بيماران است كه به خوبي استروژنيزه هستند.براي تشخيص اين گروه از تست چالش پروژسترون در جهت ايجاد خونريزي withdrawal استفاده مي شود. بطور كلي مشخصه همه اين بيماران با استروژن كافي،سندرم تخمداني پلي سيستيك است هر چند كه بروز اين نوع طيفي وسيع از يك اختلال خفيف فازلوتئال تا سيكل هاي كامل با افزايش آندروژن شديد دارد.خيلي از اين بيماران بخصوص آنهايي كه اختلال خفيف دارند معمولاً براي القاء تخمك گذاري به درمان با كلوميفن پاسخ مي دهند.
اين بيمار باردار شد و hCG براي اولين بار در سرم وي در روز بعد از نمونه گيري قابل تشخيص و رديابي بود.
براي بيماراني كه بعد از درمان آندوكريني يا كلوميفن باردارنشده اند،القاء با گنادوتروپين ها از جمله FSH, hMG و hCG معمولاً مناسب مي باشد.تزريق hMG معمولاً بين روزهاي 2 و 5 سيكل شروع مي شود.درمان با پايش متناوب استراديول و سونوگرافي تخمدان از روز ششم شروع مي شود.وقتي كه يك يا چند فوليكول به قطرمناسب معمولاً به اندازه 18mm رسيد hCG به منظور آزاد شدن تخمك تجويز مي شود.سطح استراديول عملكرد همه فوليكول هاي تخمدان را نشان مي دهد .بنابراين سطح استراديول پائين با فوليكولهاي بزرگ نشان دهنده اين است كه فرد از سطح سلامت خوبي برخوردار نمي باشد،درحالي كه سطح استراديول خيلي بالا نشان دهنده ريسك بالاي تحريك بيش از اندازه بدليل افزايش تعداد فوليكول هاي ريز است.
تجربه با hMG, hCG براي تخمك گذاري نشان داده است كه برخي از چرخه ها بدليل لوتئينيزاسيون زودرس (Premature luteinization) موفق نبوده اند. بعبارت ديگر LH surge يا حداقل افزايش تدريجي LH قبل از اينكه فوليكول بالغ شود اتفاق افتاده است.مهارترشح LH با آگونيست هاي طولاني اثر GnRH كه هيپوفيز را down-regulate مي كنند براي جلوگيري از پديده لوتئينيزاسيون زودرس موثراست.اميد است كه اين مواد ريسك تحريك بيش ازاندازه تخمدان را كاهش دهند.
درمان فرمهاي خفيف و اختلال عملكرد تخمدان مثل نارسايي فازلوتئال اغلب اضافه كردن پروژسترون در فاز لوتئال است؛كه اين درمان مي تواند با شياف واژينال 25mg دوبار در روز انجام شود.اين درمان مي تواند با بيوپسي آندومتركه قبلاً با زمان چرخه تطابق نداشته ولي اكنون تطابق پيدا كرده بررسي شود.بنظر مي رسد كه اين درمان موثر بوده و مي توان آن را به تاثيرتجويز پروژسترون بر بررسي اندومترنسبت داد.مطالعات نشان داده است كه در چرخه هايي كه توليد پروژسترون در فازلوتئال كم است LH افزايش مي يابد. گذشته از اين،تجويز پروژسترون در فاز فوليكولر سبب كاهش پالس ترشح LH شده كه در مرحله لوتئال طبيعي وجود دارد. اين مشاهدات نشان مي دهد كه تجويز پروژسترون در فاز لوتئال مي تواند بجاي ثابت نگه داشتن شكل آندومتر درسيكل درماني جاري يا همزمان با بكارگيري فوليكول براي سيكل بعدي،هيپوتالاموس و هيپوفيز را طبيعي سازد.
فاكتورسرويكس اغلب بصورت حركت بد اسپرم و يا از بين رفتن اسپرم در موكوس سرويكس 1 تا 10 ساعت بعد از نزديكي تظاهر مي يابد.فاكتورسرويكس در نازايي بعنوان تنها عامل نازايي،بندرت در عمل ديده شده و براحتي مي توان فهميد كه موكوس سرويكس ممكن است خصوصيت بيوفيزيكي مناسب را درزنان هيپواستروژنيك نداشته باشد.شكي نيست كه با موكوس سرويكس خوب در فاصله زماني نزديك به اوولاسيون (بعبارتي ديگر 1 تا 3 روز قبل از اوولاسيون)بيشترين علت غير طبيعي بودن تست بعد از نزديكي (PCT) زمان نامناسب انجام آن از چرخه است. راحت ترين روش براي تعيين زمان PCT انجام آن در روز بعد از نزديكي (PCT) زمان نامناسب انجام آن از چرخه است. راحت ترين روش براي تعيين زمان PCT انجام آن در روز بعد از مشاهده تغيير كيت پيشگويي اوولاسيون (Ovulation Prediction Kit) است.دومين علت شايع غير طبيعي بودن PCT فاكتور مرد است (مثل اوليگواسپرمي).به عبارت ديگراگر فاكتورمرد اليگوسپرمي نسبي داشته باشد ولي نتيجه PCT خوب باشد مشكل است كه علت نازايي زوج را فقط كمبود اسپرم در دستگاه ژنيتال زن بدانيم.
علاوه برخواص بيوفيزيكي موكوس سرويكس كه اجازه بقا و نفوذ به اسپرم مي دهد فاكتورهايي را كه ممكن است به اسپرم آسيب برسانند بايد در نظر داشت.آنتي بادي ضد اسپرم در موكوس سرويكس پيدا شده است و اگر يك يا تعداد بيشتري از اين آنتي باديها برعليه اجزاء مهم سطح اسپرم وارد عمل شوند فاكتورهاي ايمونولوژيك براي نازايي بحساب مي آيند.مشكل موجود وجود محدوديت هاي تكنيكي در افتراق آنتي باديهاي ضد اسپرم غيرموثر از آنهاي است كه در حركت اسپرم يا توانايي تلقيح آن ممانعت بعمل مي آورند بدون وابستگي به مكانيزمهاي ايمني،يك پروسه التهابي در سرويكس مثل سرويسيت بطورغير اختصاصي براي اسپرم سمي است و يا از طريق تغيير خواص فيزيكي و شيميايي موكوس سرويكس اثر مي كند.چنين مكانيزم تخريبي براي نازايي را مي تواند به راحتي تدبير كرد اما داده هاي كمي براي تاييد اينكه اين امرتشخيص مهمي در نازايي است وجود دارد.
يكي از علل شايع اياتروژنيك بر عليه موكوس سرويكس استفاده از كلوميفن براي القاء اوولاسيون است زيرا كلوميفن يك آنتاگونيست استروژن مي باشد درنتيجه تحريك استروژن براي ايجاد موكوس سرويكس كم مي شود بدليل اين اثر بهتر است بجاي تجويز در روز 5 تا 9 سيكل در اوائل سيکل يعني حدود روز 3تا 7 تجويز شود.
درمان مستقيم غيراختصاصي نازايي با فاكتورسرويكال،تلقيح داخل رحمي ويا تكنيكهاي جديد توليد مثل به طريقه گذر مكانيكي ازسرويكس مي باشد.بنابراين استراتژي درماني براي زوج نازا با فاكتور سرويكس بررسي آينده نگر طي 6 تا 12 سيكل و انجام يك سري از روش هاي متعاقب آن مانند IUI شسته شده در ابتدا و بدنبال آن ترانسفرگامت به داخل لوله فالوپ GIFT و يا IVF همراه با ترانسفرجنين (IVF-ET) مي باشد.بدليل اينكه همين توالي درمان براي نازايي بدون علت نيز بكار مي رود،شديداً اين تمايل بوجود آمده است كه از انجام تست PCT اجتناب شود.درصورت پي بردن به يك روش درماني اختصاصي كمتر تهاجمي در موارد نازايي ناشي از سرويكس،تمايز بين
نازايي ناشي از سرويكس و نوع ايديوپاتيك بجاي اينكه صرفاً يك تمايل آكادميك باشد، يك اهميت باليني نيز مي يابد.
انسداد يك يا دو طرفه لوله هاي فالوپ بيشتر در ميزان تزريق ماده رنگي خواه از طريق لاپاراسكوپي ويا HSG مشخص مي شود.انسداد مي تواند در ابتدا و يا انتهاي لوله ويا تركيبي از هر دو محل باشد. اگرابتداي لوله بسته باشد برداشتن آن و آناستوموزدو سر آن را مي توان انجام داد. در اين حالت شانس باروري مانند كساني است كه بعد از بستن لوله ها مجدداً عمل باز كردن لوله ها را انجام مي دهد.در صورت نياز به لانه گزيني مجدد (Reimplanation ) شانس حاملگي ضعيف است.بيشتراز 10% بيماران در طي 2 سال بعد از جراحي حامله نمي شوند. توبوپلاستي انتهاي لوله با هيدروسالپنكس نيز بطور معمول انجام مي شود و شانس حامگلي بعد از آن متغيراست. مشكل بزرگ در تخمين نتيجه بعد از عمل ،ارزيابي سالم بودن مخاط لوله است.توصيه فيمبريوپلاستي به بيماران با توجه به حدود 25% شانس حاملگي در دو سال اول، احتمالاً مناسب به نظر مي رسد چرا كه نتيجه از بيماري به بيمار ديگر كاملاً متفاوت است و بستگي به درجه تخريب داخل لوله دارد.تكنولوژي هاي جديد مثل «توبوپلاستي با بالون»ازطريق سرويكس موفقيت هاي متفاوتي داشته است.فن آوريهاي باروري ياري شده Assisted reproductive technologies (ARTs نظير IVF در موارد شديد نازايي ناشي از عامل لوله اي فرصت بيشتري براي كسب موفقيت نسبت به جراحي دارند هرچند لاپاراسكوپي امكان مشاهده بهتر از اختلالات نظيرتخمدانهاي پلي كيستيك را مي دهد،عمده ترين تشخيص مربوط به وجود وسعت چسبندگي هاي لگني و آندومتريوزاست.اگرچسبندگي داخل لگن كم بوده،به نحوي كه حركت لوله را محدود كرده باشد با لاپاراسكوپي مي توان چسبندگي ها را از بين برد.چسبندگي هاي شديد نياز به لاپاراتومي با يا بدون توبوپلاستي دارد.لازم به يادآوري است كه نتايج چنين جراحيهايي متغيراست.اگر چسبندگي ها وسيع بوده،بيمارقبلاً براي از بين بردن چسبندگي ها تحت عمل جراحي قرار گرفته است اما مجدداً از تشكيل آن رنج مي برد توصيه به IVF در مدت دسترسي براي بيمار بهترين پيشنهاد است. انتخاب درمان مناسب براي بيمار بين جراحي با ART درحال تغيير است. انتخاب راه مناسب بستگي به مهارت جراح و در دسترس بودن موفقيت با تكنيكهاي جديد دارد.
آندومتريوز چه بعنوان يك يافته به تنهايي و يا همراه با ساير فاكتورها بطور شايعي در لاپاراسكوپي زوجهاي نازا تشخيص داده مي شود. درآندومتريوز شديد كه تخريب شديد لوله ها و تخمدان چسبندگي شديد لگني وجود دارد با توانايي باروري خيلي كم در هر سيكل كه فقط كمي بيشتر از صفر است همراه مي باشد.بقيه فرمهاي خفيف آندومتريوزازجمله خيلي خفيف،خفيف و متوسط شانس باروري در هر
سيكل را از يك دوم تا يك پنجم كاهش مي دهد كه اين مسئله بستگي به شدت بيماري ندارد.اين امردلالت بر اين دارد كه مكانيزم نازايي در آندومتريوز خفيف همانند آندومتريوز شديد نيست.بهترين گواه در آندومتريوز همراهي آن با التهاب داخلي شكمي است كه با افزايش غلظتهاي مدياتورهاي شيميايي التهاب و افزايش تعداد سلولهاي فاگوسيت فعال توام است.يكي يا هر دوي جنبه هاي پروسه التهابي،مي تواند توجيه كننده نازايي با كاهش عمراسپرم و احتمالاً صدمه به تخمك و يا جنين شود.
درمان آندومتريوزبصورت طبي دردهاي لگني را بهبود مي بخشد ولي ميزان باروري در هر سيكل را بوضوح بهتر نمي كند. اغلب با رژيم هاي دارويي چهارتا شش سيكل را در زمان سعي در ايجاد باروري از دست مي دهيم(با دانازول،پروژستين مداوم،OCP مداوم يا آنالوگهاي GnRH) و اين امر توام با كاهش باروري از زمان تشخيص است.حتي در صورتي كه در چند ماه اول بعد از تكميل درمان اين ميزان افزايش يابد.ازبين بردن نقاط آندومتريوز با استفاده از افزايش يابد.از بين بردن نقاط آندومتريوز با استفاده از لاپاراسكوپ همراه با ليزر يا كوترموفقيت حاملگي هايي كه بعد از انجام اين روش بوجود آمده بهبود در باروري را در بيماران بطور موقت و در آندومتريوز متوسط نشان مي دهد. جراحيهاي وسيع بندرت در مراحل خفيف آندومتريوز به منظور حاملگي لازم مي شود اما درمان مناسبي براي آندومتريوز وسيع و چسبندگي هاي لگني مي باشد.قبل از آندومتريوز وسيع و چسبندگيهاي لگني مي باشد.قبل از لاپاراتومي براي آندومتريوز اغلب توصيه مي شود 3 تا 6 ماه درمان طبي صورت گيرد.
خيلي از نقاط كوچك آندومتريوز ناپديد مي شوند.ندول هاي بزرگتر (براي مثال آندومتريوما در تخمدان)اندازه كوچكتري پيدا مي كند و التهاب كمتر مي شود.در نتيجه طرح عمل جراحي راحت تر شده و تكنيك عمل بهترخواهد بود.اگرچنين درمانهاي طبي و جراحي به نظر نامناسب برسد،گام بعدي استفاده از تكنيك هاي جديد توليد مثل است كه ممكن است شامل IUI در چرخه هاي سوپراوولاسيون،GIFT و IVF-ET باشد كه همگي براي بيمار آندومتريوزي مقاوم به درمانهاي ديگر، مناسب است.
پس منطقي به نظر مي رسد كه پيش از انجام ارزيابي هاي تهاجمي با آناليز دقيق مني شريك جنسي مرد يا ارزيابي كامل اندوكرين شريك جنسي زن ( كه با اختلال عملكرد تخمك گذاري همراه است) و درمان آزمايشي پرداخته شود.براي مثال اگراختلال تخمك گذاري وجود دارد ابتدا با كلوميفن براي 4 تا 8 سيكل اقدام مي كنيم. اين مدت براي ارزيابي پاسخ به درمان كافي است.سپس بقيه ارزيابي خود را با انجام لاپاراسكوپي،هيستروسكوپي وهيدروتوباسيون كامل مي كنيم.اگر در تاريخچه يا معاينه بيماراحتمال تشخيص مشكلات دستگاه ژنيتال را بدهيم ارزيابي آنرا زودترانجام خواهيم داد.براي مثال اگر بيمار ديسمنوره سيكليك پيشرونده داشته باشد بهتراست كه در مرحله اول براي بهبود نازايي ودرد شكمي ارزيابي لاپاراسكوپي انجام شود.
آنتي بيوتيك مثل تتراسيكلين براي زن يا زن و شريك جنسي او براي پاتوژنهايي كه مشخص نمي باشند،خواهد بود.البته مناسب بنظر نمي رسد كه حتي در بيماران جوانتر اين درمان را بيشتر از 6 تا 12 ماه بعد از تشخيص نازايي ادامه داد.درمان وسيعتر و يا فرزند خواندگي را توصيه مي كنيم.
وقتي كه لوله فالوپ بسته و يا وجود نداشته باشد و علاوه برآن در تشخيص هاي مختلف ديگري نيز با درجات موفقيت متفاوت بكار مي رود.وقتي لوله فالوپ وجود داشته باشد و طبيعي به نظر برسد از GIFT يا تحريك تخمك گذاري با IUI مي توان استفاده نمود.استفاده از اينها درمان موثري براي بسياري از زوجها با تشخيص هاي مختلف است. براي استفاده از تمام اين تكنيك ها نيازبه القا تخمك گذاري و استفاده از داروهاي مربوط به آن جهت افزايش تعداد اووسيت ها است. اينكه اين تكنيكها واقعاً چقدر باعث افزايش ميزان حاملگي در سيكلهاي متعدد مي شوند و جزئيات بيشتر آنها را در بقيه اين فصل ملاحظه خواهيم نمود.
ART شامل پروسه هاي متعدد و مملو از لغات متعددي است كه انواع وارياسيون هاي IVF را شرح مي دهند.شكل 7 مراحل IVF را نشان مي دهد.سپس cryo[erervation تخمك و رويان در مراحل بعد قرار دارند.
شكل 7. مراحل باروري آزمايشگاهي (IVF) و جايگزيني جنين شامل تحريك تخمدان،پايش،اولتراسوند يا لاپاروسكپي، نگه داري اووسيت، IVF و جايگزيني پيش رويان در رحم است.
علاوه بر IVF،سايرتكنولوژيها شامل GIFT, (ZIFT Transfer Intratallopian zygote , TET transfer embryo tubal TUTT insemination tubal transuterine manipulations gamete و Intracytoplasmic injection ICSI مي باشد.
هريك ازاين روشها به نوبه خود سبب ارتقاء كاربردهاي كلينيكي در روشهاي جديد ART گرديده است.
اطلاعات بدست آمده ازART سبب ارتقاء تجربه و درك مفاهيم فيزيولوژيك، پاتوفيزيولوژيك،عملكرد تخمدان،ذخيره تخمدان،عملكرد اسپرم،لقاح،كشت و سيستمهاي مربوط به آن،به وجود آمدن جنين،لانه گزيني و Cryotherapeutic شده است.
اين حوزه پيشرفت در درمان نازايي همچنين باعث ارتقاء تشخيص و درمان ساير رشته ها گرديده است.براي مثال تحقيقات كاربردي ARTs سبب پيشرفت در زمينه هاي جلوگيري از لقاح،پيشرفت در تشخيص ها و درمانهاي ژنتيك در جنين قبل از لانه گزيني و پيشرفت در مامايي براي جلوگيري از ريسك جنيني درمادري كه قبلاً نسبت به Rh حساس شده است، گرديده است.دو مورد آخرنمونه هايي از درمان براي زوج هايي است كه نازايي ندارند.برنامه ART ادامه مي يابد و تازه هاي آن شامل افزايش پيچيدگي هايي است كه سعي در تسهيل آن است.
پزشكان سعي مي كنند تكنولوژي هايي را بكار بگيرند كه زوجهاي خيلي بيشتري را كه در جستجوي آن هستند درمان نمايند و همچنان ريسك كمتر و هزينه كمتري را تحميل نمايند.درادامه اين بخش ما ابتدا اجزاء يك ART نمادين را بررسي مي كنيم وسپس روند افزاينده تكامل و پيچيدگي اين فن آوريها و همچنان آسان سازي آن را پي مي گيريم.
سپس وسيله هايي كه موجب به حداكثر رسيدن كارايي ART در باروري مي گردند را مرورخواهيم نمود.اين روشها شامل ارزيابي كيفيت اووسيت،كيفيت اسپرم و جنين و ظرفيت لانه گزيني است.
ARTs در هرسيكل دارد ولي انديكاسيونهاي ARTs ديگر فراتر از درمان مخص به يك لوله تخريب شده است.
IVF موفق در حضور پارامترهاي مختل مني باعث استفاده مكرر از IVF براي اينگونه بيماران شده است. بهر حال وقتي Male Factor و Tubal Factor طبيعي باشند، ممكنست ARTs با انتقال گامت به لوله فالوپ يا نزديكي آن موفقيت آميزباشد. اين گروه ممكن است بيماران مراحل اوليه اندومتريوز و نازائي ناشناخته را در بر گيرد ولي برخي از پزشكان هنوز تشخيص قدرت باروري تخمك و اسپرم را بوسيله IVF بيش از انتقال گامت حتي براي اين اختلالات موجه مي دانند. نسبت خطربه فايده و هزينه به سود هر نوع ARTs بايد در هر مركز محاسبه گردد و البته با استفاده از آمار خود مركز براي مقايسه درمانهاي گوناگون اين كار انجام شود.
انديكاسيونهاي ARTs امروزه براي نازايي در وراء تعاريف معمول ناباروري گسترش يافته و شامل زنان پره منوپوز و يائسگي زودرس با اهداء تخمك،مادران اجاره اي براي زنان فاقد رحم فونكسيونل، ژنيتك لانه گزيني و عدم هماهنگي هاي مادر و جنين مثل حساسيت شديد Rh يا شيمي درماني مادر مي باشد.گستردگي طبقه بنديهاي بيماران،با يا بدون رحم، و با يا بدون نازايي تبديل كرده است. در عوض،با ايجاد روشهاي متعدد براي اداره اين گروهها مانند سيكل هاي همزمان براي رحم اجاره اي و بيوپسي رويان براي ژنتيك قبل از لانه گزيني اين ميدان را بسيار پيچيده تر ساخته است.
از جمله افزودن FSH خالص و نوتركيب،هورمون رشد و تشديد نمودن با آنالوگ GnRH (بعبارت ديگر تحريك يا آنالوگ GnRH به همراه تحريك با گونادوتروپين دوز بالا)، با هدف گول زدن طبيعت براي ايجاد اووسيت هايي متعدد جهت IVF و انتقال براي IVF پس از GIFT بوده است.پس از تحريك مناسب تخمدان،آنالوگ GnRH وتحريك گوناد قطع مي شود و hCG بعنوان جايگزين LH جهت تحريك تخمك گذاري حدود 36-35 ساعت پيش از برداشت برنامه ريزي شده اووسيت تجويز مي شود تا باعث تعامل نهايي اووسيت در بدن شود.
حفاظت دوره لوتئال پس ازاسپيراسيون اووسيت ها، مايع فوليكولي،سلولهاي گرانولوزا توسط پروژسترون،دوزهاي منقسم hCG و بدون اقدام اضافه انجام مي شود.عليرغم تحقيقاتي كه از لحاظ آماري اختلاف مهمي در موفقيت حاملگي بين رژيمهاي مختلف حفاظت لوتئال را نشان نداده اند،بيشتر گروها يك راه درماني را بر مي گزينند كه احتمالاًموثرترين آنها تجويز hCG است.
براي صرفه جويي،ايمني و كاهش ريسك چند قلويي يك پروسه تحريكي تسهيل شده با تكيه براصول حداقل تحريك با كلوميفن در طي سيكل طبيعي با گرفتن اووسيت و سپس كشت اووست هاي نابالغ همگاني شده است. موفقيت ART در هر سيكل معمولاً مستقيماً با تعداد رويانهاي تكامل يافته براي استفاده در چرخه بستگي دارد.چون در اين شكل سيكل انتظار انتقال جنين هاي كمتري از چرخه هاي تحريك شده با گوناوتروپين را داريم، تصميم براي بيمار بر پايه آساني،ارزاني يا ريسك روش و احتمال بارداري در يك چرخه تنهاست.بهبود روشهاي كشت، از جمله استفاده از سيستمهاي Coculture (كمك كشت) و انتقال رويان ها در هرمنطقه بلاستوسيست ممكن است با تعداد كمتر رويان ها،درصد لانه گزيني را افزايش دهد.
لوتئينيزاسيون زود رس در انتهاي مرحله فوليكولي كمك مي كردند.با استفاده از آنالوگهاي GnRH خطر افزايش هاي ناشناخته و ناخواسته LH و لوتئينيزاسيون زودرس قبل از گرفتن اووسيت اهميت كمتري دارد.
امروزه آنالوگهاي GnRH فقط بصورت آگونيست در دسترسند.پس از تحريك اوليه،آگونيست GnRH كار هيپوفيز و تخمدان را مهار مي كند.بنظر مي رسد اينكار اجازه همزماني تكامل اووسيت ها را در پاسخ به تحريك بعدي با گونادوتروپين،حذف افزايش LH جهت پيشگيري از تخمك گذاري خودبخود پيش از بازيابي اووسيت و محدود ساختن لوتئينيزاسيون زودرس فوليكول بعلت افزايش پروژسترون مهيا مي سازد.نتيجه كاهش شديد در از بين رفتن چرخه ها و افزايش در تعداد اووسيت هاي گرفته شده در هر چرخه است. ميزان باروري،نشانگر تعداد رويانهاي منتقل شده و ميزان بارداري در سيكل است.بسياري از پزشكان از آنالوگ GnRH براي كنترل سيكل سود برده اند (بعبارت ديگر،روزهاي شروع براي گونادوتروپين،زمانبندي تحريك تخمك گذاري با hCG) تا خونريزي بيمار در طي يك دوره ART منظم شود.
نياز به افزودن GnRH كه از راه زير جلد يا اسپري بيني تجويز مي شود و مقادير افزايش يافته گونادوتروپين معمولاً در مقابل فايده آنها بي ارزش مي گردد. اين نسبت هزينه به منفعت بايد با توليد آنتاگونيستهاي خالص GnRH افزايش يابد. پايش سيكل در جهت كاهش قيمت و آسانتر شدن،پيشرفت كرده است.دربرخي برنامه هاي استاندارد شده به بيماران يك رژيم داروئي تغيير نيافته با مانيتورينگ ضعيف يا بدون آن داده مي شود.گرفتن تخمك براي روز خاصي برنامه ريزي مي شود.برخي از اين پروتكل ها به همان اندازه روش هاي مداخله اي موفقيت باروري داشته اند.
پروتكل هاي بسيار مداخله گرانه تر مانيتورينگ اقماري نيز به ويژه در برخي مناطق حاشيه نشين موفق بوده است. بيماران ART در يك مركز محلي پايش شده و سپس بر اساس معيارهاي استاندارد براي گرفتن اووسيت و مراحل آزمايشگاهي گامتها و رويانها به تسهيلات مركزي فرستاده مي شوند.اين كار فوائد بسياري براي بيمار داشته و نياز به ايجاد مراكز و افراد تخصصي را كم مي كند.
گرفتن اووسيت
درمراحل اوليه تكامل ART، لاپاراسكوپي روش استاندارد گرفتن اووسيت بود.براساس پيشرفتهاي فناوري در اواسط دهه 80 مشخص شد كه فوليكولهاي رسيده 18 ميليمتريا بيشتر را مي توان تحت راهنمائي سونوگرافي خارج كرد.چنين كوششهائي در ابتدا با استفاده از سونوگرافي ابدومينال با يا بدون راهنمائي فورسپسهاي شكيمي بيوپسي انجام مي شد. سپس روش ابدومينال با يك سوزن آزاد اسپيراسيون واژينال انجام گرفت.امروزه روش استاندارد اسپيراسيون واژينال با راهنماي سوزن فيكس روي پروب واژينال است(شكل 8). ندرتاً راههاي پري يورترال، ترانس وزيكال و رحمي در شرايط ويژه به علت محلي غير طبيعي تخمدانها بكار مي روند. به تازگي گرفتن اووسيت از راه لاپاراسكوپي همزمان با لاپاراسكوپي تشخيصي براي علت ناباروري انجام مي گيرد. اين برخورد همراه لاپاراسكوپي تشخيصي و درماني در ناباروري با IVF و GIFT زود هنگام بكار مي رود. در بيماراني كه به منظور بررسي، لاپاراسكوپي مي شوند تحريك تخمدان پيش از لاپاراسكوپي و مانيتورينگ انجام مي شود. زمانبندي لاپاراسكوپي توسط زمان لازم براي گرفتن اووسيت مشخص مي شود.اگر مايع مني و پارامترهاي لوله اي طبيعي باشند. مي توان GIFT انجام داد. اگر هر يك ايده آل نباشند يا اطلاعات تشخيصي درباره IVF لازم باشد، IVF و جايگزيني رويان را در رحم انجام مي دهيم. بيماراني كه شانس بارداري از راه ART با لاپاراسكوپي را دارند، در صورت عدم موفقيت،لاپاراسكوپي مي تواند علت ناباروري را روشن و آن را درمان كند.
شكل 8: آسپيراسيون اووسيت تحت سونوگرافي ترانس واژينال پس از تحريک تخمدان.B:تصوير اولتراسوند ترانس واژينال يک تخمدان هيپراستيموله در طي بازيابي اووسيت.معيارهاي راهنماي بيوپسي نرم افزاري و سوزن اکوزنيک درخشان با يک فوليکول قابل مشاهده اند.
آزمايشگاه مهم است،درعوض در پنجره جايگزيني اندومتريال خيلي زودتر در محل مناسب خود قرار مي گيرد. پس تكنولوژي هاي بهتركشت يا متدهاي جايگزيني ديگر لازمست. ZIFT يا GIFT به نظر مي رسد به هر دوهدف مي رسند. GIFT و ZIFT براي تسهيل اين روش،بدون استفاده از كشت آزمايشگاهي به وجود آمدند.
همانگونه كه ذكر آن رفت، IVF ابتدا در درمان نازائي با فاكتور شديد لوله اي استفاده شد.سپس موفقيت آن منجر به گستردگي انديكاسيونهاي آن در بيماران بدون فاكتور لوله اي شد و پرسشهائي در مورد شرايط باليني كه بايد از IVF، كشت و جايگزيني پيش رويان دررحم اجتناب شود بويژه در حضور لوله هاي طبيعي مانند نازائي ناشناخته يا اندومتريوز خفيف بوجود آمد. GIFT كوششي بود كه به اين نيازها پاسخ مي داد.اين متد در حقيقت آسان سازي روشهاي كشت IVF بوده بطوري كه از شرايط سخت آزمايشگاهي با استفاده از لوله هاي بيمار بعنوان انكوباتور به جاي لوله و انكوباتورهاي آزمايشگاهي پرهيز مي شود.
TET و ZIFT مشتقات تكنولوژيك GIFT بودند.اين روشها بر شكست GIFT از قبيل فاكتور مردانه،فائق آمدند.همچنين اين روشها زمان مورد نياز خارج از بدن را كاهش دادند و بطور فيزيولوژيك فرصت تكامل پيش روياني داخل لوله اي و زمانبندي انتقال به رحم را بوسيله جايگزيني در لوله فالوپ فراهم آوردند.درابتدا آنها نياز به گرفتن اووسيت،بعضي كشتهاي آزمايشگاهي و انتقال لاپاراسكوپيك رويان دارند. موفقيت با ZIFT ترانس توبال يا TET پس از گرفتن اووسيت از راه واژينال و كشت خارج بدن نااميد كننده بوده اند.
تحقيقات تصادفي،عليرغم روشهاي قبلي جايگزيني پيش رويان در لوله حتي با IVF پاراسكوپيك در مقايسه با TFT و انتقال پيش روياني،هيچ افزايشي در موفقيت بارداري نشان ندادند. بهر حال كار بيشتر و تغييرات دراين روشها شايد با كانول زدن لوله از راه سرويكس با استفاده از Linear Everting Catheters لازمست.
كماكان ساده سازي بيشتر ART در بيمارن با لوله هاي طبيعي متوقف نشده است.بلكه تلاش هاي متعددي صورت گرفته كه از اين جمله انتقال اووسيت و اسپرم به طريقه پريتونئال است (POST)،كه نياز به گرفتن اووسيت با اولتراسوند بدون انتقال گامت با لاپاراسكوپي دارد.اووسيت و اسپرم براي گرفته شدن بوسيله لوله در داخل بن بست دو گلاس گذاشته مي شوند. كوششهاي بعدي براي ساده سازي اين فرايند شامل هيپراستيمولاسيون كنترل شده تخمدان بدون گرفتن اووسيت است.اين شامل تلقيح مستقيم اسپرم بداخل پريتوان DIPI=Direct Intraperitioneal Insemination و TUTI بود.با تلاشهاي گام به گام در ساده سازي نوع پيچيده ابتدايي IVF با استفاده از تحريك بيش از حد تخمدان و رشد اووسيت هاي متعدد در هرماه اين روش از IVF به GIFT تا ZIFT يا TET تا POST و بازگشت به IVF تغيير يافت.
مي شود.اووسيت هاي دهنده امروزه به فراواني در زنان مبتلا به ذخيره كم تخمدان (كه با FSH بيش از 12mIu/ml يا استراديول مساوي يا بيش ازروز 3 سيكل يا روز دهم، 5 روز پس از درمان با كلوميفن مشخص مي شود)،ساير گروههايي كه از تخمك دهنده استفاده مي كنند شامل اختلال آناتوميك كه از تخمك دهنده استفاده مي كنند شامل اختلال آناتوميك و عدم دسترسي به تخمدان براي گرفتن اووسيت،شكست هاي مكرر IVF بعلت فقدان لقاح بدون فاكتور مردانه،اختلالات مشخص ژنتيك،نازايي ثانويه تخمدان در نتيجه ديس ژنري گونادال، جراحي،شيمي درماني يا اشعه است.احتمال دارد كه بعضي گروههاي اووسيت گرفته شده از سيكلهاي طبيعي يا تحريك شده قادر به لقاح نباشند.بعضي ممكن است نارس باشند، بعضي بيش رس و برخي ناهنجاري هايي در Zone pellucida يا چسبيدن به اسپرم داشته باشند.
سن بلوغ مناسب براي قابليت لقاح مهم است.فن آوري جديدتر اجازه رشد اووسيت هاي نارس را با استفاده از تكنيكهاي مخصوص كمك كشت مهيا ساخته است.
نهايتاً كيفيت اووسيت با احتمال تكامل پيش رويانهاي بهتر و احتمال بالاتر لانه گزيني و بارداري نسبت دارد.كيفيت اووسيت مي تواند با پارامترهاي مختلف از محيط كشت (مانند نسبتهاي اندروژن به استروژن) بررسي شود.جذب كموتاكتيك اسپرم با اووسيت همينطور ساير بررسي هاي بيوشيميايي سلامت و بلوغ اووسيت و قدرت ما در تأثير بر كيفيت اووسيت ميادين پژوهشي ديگر هستند.
همانطوركه قبلاً در ارزيابي سلامت اووسيت اشاره شد براي ارزيابي بيوشيميايي پره آمبريو نيز از Spent Culture Media استفاده مي شود. ارتباط محيط كشت و محصولات جنين مي تواند ازانتخاب پره امبريو سالم قبل از implantation و مشخص نمودن آنهايي كه امكان كمتري براي زنده بودن دارند، تعيين شود.ارزيابي مواد سنتزشده بوسيله پره آمبريو در كشت به خصوصيت و سنتز ديرتر اين مواد شيميايي،ازجمله فيبرونكتين (Oncofetal fibronectin)،پروتئين A پلاسما درحاملگي و مولكولهاي انتگرين (integrin) منتهي مي شود كه همگي موادي هستند كه در تشخيص،درمان و ارزيابي پره آمبراستفاده مي شوند.
توانايي درمانهاي ژني بوسيله gene insertion در حيوانات انجام شده است. ولي در انسان هنوز بايد بررسي شود. استفاده از اين ارزيابي ژني حتي در بيماراني كه نازا نيستند استفاده مي شود. در بيماران با مشكلات وابسته به X-linkde که زايايي طبيعي دارند مي تواند از اين تكنولوژي براي به حداقل رساندن مشكل ژنتيك استفاده كرد.
استفاده از ART همراه با بيوپسي بلاستومر در پره آمبريو امكان انتخاب جنسيت و ساير انديكاسيون هاي غيرطبي را دراختيار مي گذارند.
زمان مصنوعي انتقال پيش رويان (Pre-embryo) به رحم نيز ممكن است در اين زمنيه نقش داشته باشد.مكانيسمي كه از طريق آن مي توان بر اينگونه محدوديت هاي كاشت جنين فائق آمد انتقال چند پيش رويان (Multiple Pre-embryos) است.اين مسئله بحث اخلاقي ايجاد چند جنين و عدم انتقال تمامي آنها و نيز
حاملگي چند قلويي را به دنبال دارد.ميزان كاشت (Implantation rate) در موفق ترين برنامه هاي 10,IVF تا 15% به ازاء هر پيش رويان است.مقاديربالاترنيز امكانپذيربوده و گاهي قابل دستيابي است. اين ميزان هنگامي كه چرخه هاي مصنوعي با بكارگيري متوالي رژيم استروژن و پروژسترون ايجاد شده و امكان انتقال پيش رويان در طي Implantation window فراهم مي آيد،افزايش خواهد يافت.ميزان كاشت در برنامه هاي اهداء اووسيت،با استفاده از اووسيت خود فرد بهبود يافته و اين بهبودي در صورت استفاده از اووسيت خود فرد بهبود يافته و اين بهبودي در صورت استفاده از چرخه هاي مصنوعي اندومتريال با استفاده از تنظيم كاهشي GnRH در صورت نياز و درمان متوالي با استروژن و پروژسترون متوالي بيشتر مي شود.ارزيابي اندومتر در طي چرخه هاي مصنوعيي بدون انتقال همراه با بيوپسي اندومتر يا سونوگرافي از اندومتربه منظور ارزيابي ضخامت و الگوي اندومتر امكان ارزيابي ظرفيت كاشت اندومتريال را فراهم مي آورد.
جهت گيري باليني ديگري كه براي بهبود پذيرش اندومتر طراحي شده است استفاده از چرخه هاي طبيعي IVF مي باشد. اصطلاح طبيعي (Natural) كه همراه با IVF بكار مي رود،نام Steptoe و Edwards را به ذهن متبادر مي سازد، زيرا آنها نخسيتن كساني بودند كه يك اووسيت مجزاي غالب را از يك چرخه تحريك نشده در حال پايش جدا نمودند. چرخه طبيعي ازنظرتئوري محيطي طبيعي و تحريك نشده را براي كاشت در اندومتر فراهم مي آورد.
حفظ هزينه،سادگي براي بيماران و به حداقل رسانيدن خطر حاملگي چند قلويي و ساير مسائل اخلاقي مربوط به ايجاد جنين هاي اضافي نيز از اين طريق تأمين مي شود.ميزان كاشت تقريباً 10% كه براي اين چرخه ها گزارش شده به نظر نمي رسد كه بهبود چشمگيري نسبت به ميزان كاشت چرخه هاي تحريك شده (Stimulated cycles) داشته باشد.
كارآزمايي هاي تصادفي نتايج مثبت مربوط به اندومتررا نشان داده اند.درصورت بهبود كافي فن آوري هاي Cryopreservation ،بايد Cryopreservation تمامي پيش رويان ها از يك چرخه تحريك شده و تأخيرانتقال آنها به چرخه هاي آندومتريال مصنوعي يا طبيعي ديررس (يعني جدا از اندومتر تحريك شده و چرخه مورد نظر) در نظر گرفته شود.بلوغ imvitro اووسيت هاي نابالغ حفظ شده بدون تحريك،امكان موفقيت بيشتر در چرخه هاي تحريك نشده را نسبت به چرخه هاي با يك اووسيت مجزا متوقف ساخته است.
يكي ازروش هاي اصلاح كاشت در ARTs قرار دادن گامت ها يا پيش رويان ها در يك محيط فيزيولوژيك از جهت باروري و تقسيم د زودرس سلولي (لوله فالوپ) است. اين جايگزيني ما را از اينكه پيش رويان ها از لوله فالوپ به درون رحم در طي Implantation فيزيولوژيك رها مي شوند،مطمئن ساخته،مشكلات ناشي از سيستم كشت رويان در invitro و عدم هماهنگي رشد اند و متريال را مرتفع مي سازد.GIFT امكان باروري در لوله فالوپ، تكامل طبيعي پيش رويان و انتقال طبيعي آن به درون رحم را فراهم مي آورد.گرچه ميزان كاشت به ازاي هر رويان بالاتر است،كاهش باروري را خصوصاً در مقايسه با IVF در برنامه هاي ART كه در آن ميزان موفقيت حاملگي IVF بالاست در پي دارد.
تحريك تخمداني از زني كه پذيرش رحمي در او وجود،نداشته يا كاهش يافته به يك ميزان آماده و سنكرونيزه كاملاً موافقت آميز است.
موارد رويان هاي منجمد،مايع مني منجمد، مرگ هاي جنيني هاي مصنوعي،نحوه پرداخت وجه به اهداء كنندگان اووسيت، بيوپسي رويان،انتخاب جنس،كلونينگ و تبليغات مرتبط با اين حوزه ازجمله نكات مورد بحث در دنياي درمان هاي كمك باروري هستند. براساس Gestational Surrogacy،تعريف مادر بودن به دو نوع جداگانه مادر ژنتيكي (genetic mother) و مادر والد(birth mother) تقسيم مي شود.با فن آوري هاي جديد اين امكان فراهم آمده است كه مادر بزرگ ها بتوانند نوه هايشان را به جاي دخترانشان در رحم خود پرورش داده وزنان يائسه از طريق اووسيت هاي اهدايي باردار شوند.
اين پيشرفت هاي علمي سبب سردرگمي هاي اجتماعي فراواني شده است.آژانس هاي مرتبط،دولت ها،شركت هاي بيمه و دريافت كنندگان خدمات درگير اين مشكلات بوده و ممكن است اين تداخل با پيشرفت هاي علمي ادامه يابد.براي به حداقل رسانيدن اين مشكلات بايد ديد حرفه اي را در اين زمينه افزايش داد.
اهداف طبي را بايد در مورد هر زوج با نيازهاي مربوطه ارزيابي و از ميان فن آوري هاي در دسترس بهترين را انتخاب نمود تا مطلوب ترين روش توليد مثل زيستي مورد استفاده قرار گيرد.ما نمي توانيم به جهت در مورد ابتلا به يك بيماري طبي شناخته شده مي توان از بكارگيري نادرست اين فن آوري ها اجتناب نمود.Backlash چنين مواردي را پيگيري مي نمايد.تنها بر اساس بررسي هاي علمي معتبرو استفاده باليني كنسرواتيو و مجوزهاي قانوني بايد به انجام چنين روش هايي در مورد زوج هايي كه نيازمند اين روش ها هستند،پرداخت.
تكنيك ها در حال تكاملند و كشفيات ادامه دارند.اين دستكاري ها،ژن درماني و بهبود دانش ما نسبت به باروري و
كاشت،گستره هايي در حال رشدند.ما به عنوان ارائه دهندگان خدمات بهداشتي بايد مطمئن شويم كه اين پيشرفت ها در برگيرنده مسائل طبي و اجتماعي توامان هستند.
منبع:مامایی وبیماریهای زنان دنفورث،جلد دوم.
/ج
اصطلاحات مبحث باروري انسان هنوز با ابهاماتي مواجه است.عدم وضوح چنين اصطلاحاتي ارزيابي امكانات تشخيصي و درماني نازايي براي بيماران و پزشكان را مشكل نموده است. خيلي از افراد اصطلاح نازايي (infertility) بطرق مختلف استفاده مي كنند كه اغلب با ارتباط صحيح آن تداخل دارد.جدول 1به تعريف اين اصطلاحات اختصاص دارد.
عملاً در يك زوج با باروري طبيعي در طي يكسال با نزديكي منظم،اگراز روشهاي جلوگيري استفاده نكنند،حاملگي رخ خواهد داد. اگر در طي يكسال حاملگي صورت نگيرد اصطلاح نازايي در مورد آن زوج اطلاق مي گردد،مگراثبات شود كه حاملگي غير ممكن است كه در آن صورت اصطلاح عقيمي بكار خواهد رفت.
احتمال حاملگي در هرسيكل يكي ازراههاي معني دار ارزيابي زوج ها و توصيه درمانهاي اختصاصي به آنها مي باشد كه معمولاً تحت عنوان cycle fecundity يا fecundability ناميده مي شود. ميزان باروري در هر سيكل اگر چه در جمعيت اندازه گيري مي شود (population - based measure)، رايج ترين پارامترقابل استفاده در تصميم گيري مراقبتهاي زوج نازاست.
درآمريكا حدود 2/5 ميليون زوج نازا وجود دارد.تعداد زوجهاي نازا و بطور كلي ميزان وقوع نازائي در آمريكا تغيير واضحي در چند دهه گذشته نداشته،اگرچه بوضوح تعداد مطب پزشكاني كه مراجعين دچار نازايي را ويزيت مي كنند دراين فاصله افزايش داشته است.فاكتورهاي احتمالي در افزايش تقاضا براي درمان نازايي زياد است اما بنظر مي رسد با افزايش مشكلات،تاخيردربچه دار شدن،توقعات افراد در سنين باروري، كاهش تعداد نوزادان براي فرزند خواندگي (adoption)،پيشرفت هاي قابل توجه در تكنولوژي توليد مثل و افزايش پذيرش جامعه در حل مشكلات نازايي در
جدول1 :تعریف اصطلاحات مورد استفاده در نازایی
|
اصطلاح |
تعریف لغوی |
تعریف عملی |
|
(زایا)(زایایی) |
قابلیت حاملگی و بچه دار شدن |
حاملگی خودبخود در کمتر از یکسال *که معمولاً تا پس از سه ماهه ی اول ادامه می یابد و ممکن است به زایمان نوزاد زنده منجر شود. |
|
(عقیم)/(عقیمی) |
عدم حاملگی |
عدم توانایی در باروری(حاملگی) |
|
(نازا)/(نازایی) |
کاهش یا عدم باروری که غیر قابل برگشت نمی باشد. |
حاملگی در طی یکسال یا بیشتر صورت نگیرد. |
|
(بارور)/(باروری) |
زایایی مشخص ،قابلیت تکرار باروری یا تلقیح |
احتمال بوجود آمدن حاملگی در هر سیکل |
|
(چندزا)/چندزایی) |
بچه های زیادی بدنیا آوردن |
تعداد جنین ها یا نوزادان زنده در هر حاملگی |
ارتباط است.يك فاكتورقابل اندازه گيري كه بوضوح در باروري نقش دارد سن مادر مي باشد.،سن ازدواج و ميزان باروري دركساني كه جلوگيري نداشته اند بطور قابل توجهي بعد از 35 سال كاهش مي يابد و در سالهاي قبل از يائسگي به صفر مي رسد (براي مثال در پنجاه سالگي).بيشتراين كاهش مي تواند مربوط به تغيير در تخمك گذاري باشد.تاخير در بچه دار شدن نيز باعث افزايش ايجاد آندومتريوز و صدمات ناشي از آن نظير انسداد لوله و چسبندگي لگن در اثر عفونتهاي لگن مي گردد.هيچيك از اين گروههاي تشخيصي جديد نيست،اما وقوع نسبي تشخيص هاي متفاوت كاملاً نسبت به دهه هاي گذشته تغيير كرده كه بدليل فاكتورهاي اجتماعي است.
ارزيابي
* فاكتور گامت مرد
* فاكتورگامت زن
* فاكتورهاي دستگاه تناسلي زن
اين مفاهيم راحت و مطابق با طبيعت تست هاي تشخيص در دسترس بوده و توضيح آن براي بيمارآسان است.
تشخيص و درمان
فاكتور گامت مرد
جدول 2 :تجزيه استاندارد مني (Semen)
|
پارامتر |
مقادیر متوسط |
|
قوام |
مایع (بعد از لیکنیفیکاسیون ) |
|
رنگ |
اپاک |
|
زمان لیکنیفیکاسیون |
20 |
|
pH |
8/7-2/7 |
|
حجم |
6-2میلی متر |
|
تحرک (درجات 4-0) |
50 0/0 |
|
شمارش (میلیون /میلی لیتر) |
100-20 |
|
زنده بودن (ائوزین) |
50 0/0 |
|
مورفولوژی (سیتولوژی)انواع سلول ها |
60 0/0 |
|
(سلولها )(سلول های خونی سفید ،سایرین) |
هیچ تا گاهگاهی |
|
اگلوتیناسیون |
هیچ |
|
مطالعات بیوشیمی (یعنی فروکتوز ،پروستاگلندین ها،روی )در صورت امکان |
|
فاكتور گامت زن
كلينيك،غيرمستقيم است.بعبارت ديگر اثبات قطعي تخمك گذاري با وجود آمدن آبستني و يا مشاهده تخمك خارج از تخمدان به انجام مي رسد.همه فاكتورهاي ديگر غير مستقيم بوده،شامل ريتم پريود،كنترل حرارت بدن (BBT)،تغييردرموكوس سرويكس،علائم سيستميك،كيتهاي تشخيص اوولاسيون، بيوپسي آندومتر،سطح پروژسترون سرم، پايش رشد و كلاپس فوليكول با سونوگرافي و مقاومت الكتريكي واژينال و دهاني هستند.درنتيجه،همه اين تستها مي توانند داراي نتايج مثبت كاذب و يا منفي كاذب باشند.
بنابراين اهميت كلينيكي وضعيتي كه در آن تخمك گذاري طبيعي ولي بندرت اتفاق مي افتد،(بعبارت ديگر اوليگواولاسيون) و يا سيكلهاي تخمداني غيرطبيعي (بعبارت ديگر اختلالات اوولاسيون) بعنوان يك نقطه مجادله درامرتشخيص بين صاحبنظران در مورد نازايي باقي مانده است.
اختلالات ظريف سيكل هاي تخمداني مي توانند عملاً با يكديگر رخ دهند و تعريف آنها نيز مستقل ازيكديگرنيست.اگرچه روشن نيست كه خصوصيات دقيق سيكل هاي ديس فونكسيونل قبل از شروع درمان مستدل ضروري باشد ولي پيشرفت در درمان (ovulatory dystunction) بدليل عدم وجود بررسي هاي دقيق و مطالعه زير گروهاي آن محدود شده است.
اسامي بيشماري دررابطه با اشكالات سيكلهاي تخمداني وجود دارد وكه شامل : سيكلهاي بدون اوولاسيون،نقص فازلوتئال، اختلال فازلوتئال،كوتاه بودن فازلوتئال، اشكال در افزايش پروژسترون،سندرم فوليكول پاره نشده و اشكال در بلوغ فوليكول قبل ازتخمك گذاري از اين جمله اند.اگرچه مطالعه وسيع آينده نگري در انسان كه خصوصيات و ميزان وقوع اين اشكالات را نشان دهد صورت نگرفته ولي در حيوانات مثل ميمون رزوس و گوسفند در چنين سيكلهاي غير طبيعي كاهش واضح باروري نشان داده شده است.
بنابراين تستهاي تشخيصي زيادي براي تشخيص فعاليت تخمدان در دست است. تاريخچه فواصل عادات
ماهيانه بيمار پارامتر خوني براي تشخيص anovulation از سيكل هاي طبيعي يا غير طبيعي تخمداني است.حتي اگربيمار داراي سيكلهاي منظم با فواصل طبيعي 2+28 روز باشد تستهاي ديگري براي تشخيص سيكل هاي طبيعي تخمداني از سيكلهاي غيرطبيعي لازم است.
چارتهاي BBT نرمال باشد مي تواند اطمينان بيشتري ايجاد كند اما اگر بطور واضحي تغيير حرارت را در وسط سيكل همراه با يك فاز لوتئال مناسب 2+12 روزه،نشان ندهد تفسير آن مشكل خواهد بود.بطوركلي اگر چارت BBT نرمال بنظر برسد پزشك مي تواند اطمينان بيشتري پيدا كند ولي اثبات اوولاسيون با تست ديگري ازجمله سرم پروژسترون و يا بيوپسي آندومتر لازم است،اما اگرچارت كاملاً غيرطبيعي بنظر برسد يا تغيير مختصري داشته باشد مثل بالا رفتن آهسته درجه حرارت در وسط سيكل و يا فازلوتئال كوتاه باشد تستهاي تشخيصي ديگري براي ارزيابي تخمك گذاري نرمال از نوع ديس فونكسيونل ضروري است.
بيوپسي آندومتر در ارزيابي تخمك گذاري بطور شايعي استفاده مي شود و در ارزيابي اوليه اين تست حدود 80 درصد دقت نسبت به فواصل سيكل،چارت BBT و سطح پروژسترون دارد.اندازه گيري مستقيم سطح پروژسترون سرم نيز ارزيابي شده سطح پروژسترون در وسط فاز لوتئال براي چرخه هاي طبيعي بيشتر از 15ng/ml باشد، بيشتر از 80% در تشخيص بين چرخه هاي طبيعي و غير طبيعي صحت خواهد داشت.
اندازه بين 10 تا 15ng/ml اغلب هم در چرخه هاي طبيعي و هم غير طبيعي ديده مي شود ولي كمتر از 10ng/ml بندرت در سكيل طبيعي ديده مي شود بخصوص اگرنمونه در ساعات صبح و در وسط فاز لوتئال گرفته شده باشد.پروفايل چرخه اي (Cycle profile) يك ارزيابي خوب و متقاعد كننده براي عملكرد تخمدان مي باشد.اين ارزيابي شامل آناليزدقيق چرخه با نمونه گيري روزانه هورمونهاي توليد مثل و سونوگرافي سريال با پايش رشد و كولاپس فوليكول است.
چنين رويكرد دقيقي به فونكسيون يك چرخه تخمداني يك تست غربالگري عملي نبوده اما به صورت بالقوه استانداردي را به دست مي دهد كه مي توان سايرتست ها را با آن مقايسه نمود.يك تست جديدتر،اندازه گيري روزانه مقاومت الكتريكي واژن و بزاق است. بيماران به راحتي مي توانند اين تغيير مقاومت را قرائت نموده و ثبت كنند كه بيشتر از 80% با شماي مانيتورينگ دقيق سيكل ارتباط دارد.به دليل اينكه اين تغيير مقاومت،اوولاسيون را در سيكل پيش گويي مي كند بعنوان تستي كه توسط بيمار قابل انجام است مي تواند براي تعيين زمان نزديكي مفيد باشد.يك تست جديد ديگر كه خود بيمار مي تواند براي پيشگويي زمان اوولاسيون انجام دهد،تعيين منوكلونال آنتي بادي LH و استفاده از نمونه ادرار به روش immunosorbent colorimetric diptick است.تغيير رنگ نيمه كمي نشان مي دهد كه LH surge رخ داده است و بنابراين منتظر پديده اوولاسيون خواهيم شد.تست مزبور در مشخص نمودن رويدادهاي سكيل و بهبود زمان بندي نزديكي به دليل پيشگويي دقيق تر اوولاسيون (نسبت به چارت BBT) موثر و مفيد است.ارتباط نتايج بدست آمده +822
با كيت LH كارخانه هاي مختلف مي تواند متغير باشد و تخمين دقت نيز متفاوت است. در صورت تخمين عدم تخمك گذاري، ارزيابي بيشتري براي افتراق مشكلات آندوكريني كه دركارايجاد اختلال مي كنند از اختلالات اوليه تخمك گذاري لازم است. بيماريهاي آندوكرين،متابوليك و سيستميك زيادي در چرخه هاي طبيعي اختلال ايجاد مي كنند اما فقط هيپرپرولاكتينميا و هيپوتيروئيديسم در حين ارزيابي نازايي بيشتر ديده مي شوند.اگرچه بحث كامل در مورد ارزيابي و درمان هيپرپرولاكتينميا و اختلالات تيروئيد خارج از اين بخش است، اما بايد متذكر گرديد كه ،درمان اينها اغلب به برگشت عملكرد تخمدان به حالت طبيعي منجر مي شود.
آدنوم هيپوفيز بعنوان يكي از علل هيپرپرولاكتينمي معمولاً خيلي خوب به برموكريپتين (Parlodel) ويا (Caberglide (Dostinex پاسخ مي دهد.اين آگونيست هاي قوي گيرنده هاي دوپامينرژيك مستقيماً قدامي كم مي شود خواه آدنوم و يا ميكروآدنوم وجود داشته باشد يا خير،خيلي از بيماران با هيپرپرولاكتينوماي متوسط آمنوره واقعي دارند ولي بعضي ديگر فقط توليد پروژسترون فاز لوتئال آنها كمترازطبيعي است.وقتي هيپرپرولاكتينوما علت عدم تخمك گذاري و يا اختلال تخمگ گذاري است، با طبيعي شدن پرولاكتين بعد از درمان دارويي عملكرد تخمدان در بيشتر بيماران بحالت طبيعي برمي گردد.
يكي از اختلالات وابسته به هيپرپرولاكتينمي،هيپوتيروئيدي اوليه است. وقتي هيپوتيروئيدي بطوركلينيكي ظاهر مي شود مشكل تشخيصي وجود ندارد.اگر چه در بعضي بيماران تيروئيد در سطح طبيعي است ولي سطح TSH بالاست كه در جهت جبران اوليه هيپوتيروئيديسم (Subclinical) رخ مي دهد.درمان مناسب بيماران با افزايش خفيف TSH و پرولاكتين،جايگزيني هورمون تيروئيد است كه پاسخ به آن طبيعي شدن TSH و پرولاكتين و برگشتن سيكل تخمدان بحالب طبيعي را بدنبال دارد.سه گروه تشخيصي ديفونكسيون تخمدان وجود دارد،كه ارتباطي با پرولاكتين و يا تيروئيد ندارند.
گروه اول؛نارسايي تخمدان است كه مي تواند در هر سني رخ دهد.بالا بودن سطح گنادوتروپين يافته معمول تست تشخيصي در اين گروه است.درمان نازايي در اين بيماران نياز به تكنيك هاي نوين و اهدا تخمك دارد.
دومين گروه بيماراني هستند كه سطح پرولاكتين سرم طبيعي داشته و گنادوتروپين ها درآنها بالا نيست اما تقريباً هيپواستروژنيك هستند.اين گروه را تحت عنوان آمنوره هيپوتالاميك مي ناميم.عدم خونريزي با تزريق پروژسترون از نشانه هاي تشخيصي اين گروه است.درواقع اين بيماران دچار وضعيت هيپوگنادوتروپيك هيپوگنادال هستند.درمان خاص اين گروه با تزريق ضرباني GnRH انجام مي شود. اين درمان شديداً اختصاصي موجب افزايش گنادوتروپين ها ازهيپوفيز به صورت بطني مي شود ولي در عين حال موفقيت آميزاست هرچند كه مصرف ضرباني هر 90 دقيقه،نيازمند توجه خاصي است. كلوميفن سيترات نيز گاهي استفاده مي شود اما درمان با گنادوتروپين نيز معمولاً به كمك گرفته مي شود.
سومين گروه تشخيصي ديسفونكسيون تخمدان اختلال تخمك گذاري در دامنه اي وسيع مربوط به بيماران است كه به خوبي استروژنيزه هستند.براي تشخيص اين گروه از تست چالش پروژسترون در جهت ايجاد خونريزي withdrawal استفاده مي شود. بطور كلي مشخصه همه اين بيماران با استروژن كافي،سندرم تخمداني پلي سيستيك است هر چند كه بروز اين نوع طيفي وسيع از يك اختلال خفيف فازلوتئال تا سيكل هاي كامل با افزايش آندروژن شديد دارد.خيلي از اين بيماران بخصوص آنهايي كه اختلال خفيف دارند معمولاً براي القاء تخمك گذاري به درمان با كلوميفن پاسخ مي دهند.
اين بيمار باردار شد و hCG براي اولين بار در سرم وي در روز بعد از نمونه گيري قابل تشخيص و رديابي بود.
براي بيماراني كه بعد از درمان آندوكريني يا كلوميفن باردارنشده اند،القاء با گنادوتروپين ها از جمله FSH, hMG و hCG معمولاً مناسب مي باشد.تزريق hMG معمولاً بين روزهاي 2 و 5 سيكل شروع مي شود.درمان با پايش متناوب استراديول و سونوگرافي تخمدان از روز ششم شروع مي شود.وقتي كه يك يا چند فوليكول به قطرمناسب معمولاً به اندازه 18mm رسيد hCG به منظور آزاد شدن تخمك تجويز مي شود.سطح استراديول عملكرد همه فوليكول هاي تخمدان را نشان مي دهد .بنابراين سطح استراديول پائين با فوليكولهاي بزرگ نشان دهنده اين است كه فرد از سطح سلامت خوبي برخوردار نمي باشد،درحالي كه سطح استراديول خيلي بالا نشان دهنده ريسك بالاي تحريك بيش از اندازه بدليل افزايش تعداد فوليكول هاي ريز است.
تجربه با hMG, hCG براي تخمك گذاري نشان داده است كه برخي از چرخه ها بدليل لوتئينيزاسيون زودرس (Premature luteinization) موفق نبوده اند. بعبارت ديگر LH surge يا حداقل افزايش تدريجي LH قبل از اينكه فوليكول بالغ شود اتفاق افتاده است.مهارترشح LH با آگونيست هاي طولاني اثر GnRH كه هيپوفيز را down-regulate مي كنند براي جلوگيري از پديده لوتئينيزاسيون زودرس موثراست.اميد است كه اين مواد ريسك تحريك بيش ازاندازه تخمدان را كاهش دهند.
درمان فرمهاي خفيف و اختلال عملكرد تخمدان مثل نارسايي فازلوتئال اغلب اضافه كردن پروژسترون در فاز لوتئال است؛كه اين درمان مي تواند با شياف واژينال 25mg دوبار در روز انجام شود.اين درمان مي تواند با بيوپسي آندومتركه قبلاً با زمان چرخه تطابق نداشته ولي اكنون تطابق پيدا كرده بررسي شود.بنظر مي رسد كه اين درمان موثر بوده و مي توان آن را به تاثيرتجويز پروژسترون بر بررسي اندومترنسبت داد.مطالعات نشان داده است كه در چرخه هايي كه توليد پروژسترون در فازلوتئال كم است LH افزايش مي يابد. گذشته از اين،تجويز پروژسترون در فاز فوليكولر سبب كاهش پالس ترشح LH شده كه در مرحله لوتئال طبيعي وجود دارد. اين مشاهدات نشان مي دهد كه تجويز پروژسترون در فاز لوتئال مي تواند بجاي ثابت نگه داشتن شكل آندومتر درسيكل درماني جاري يا همزمان با بكارگيري فوليكول براي سيكل بعدي،هيپوتالاموس و هيپوفيز را طبيعي سازد.
فاكتورهاي دستگاه ژنيتال زنان
دستگاه ژنيتال تحتاني
فاكتورسرويكس اغلب بصورت حركت بد اسپرم و يا از بين رفتن اسپرم در موكوس سرويكس 1 تا 10 ساعت بعد از نزديكي تظاهر مي يابد.فاكتورسرويكس در نازايي بعنوان تنها عامل نازايي،بندرت در عمل ديده شده و براحتي مي توان فهميد كه موكوس سرويكس ممكن است خصوصيت بيوفيزيكي مناسب را درزنان هيپواستروژنيك نداشته باشد.شكي نيست كه با موكوس سرويكس خوب در فاصله زماني نزديك به اوولاسيون (بعبارتي ديگر 1 تا 3 روز قبل از اوولاسيون)بيشترين علت غير طبيعي بودن تست بعد از نزديكي (PCT) زمان نامناسب انجام آن از چرخه است. راحت ترين روش براي تعيين زمان PCT انجام آن در روز بعد از نزديكي (PCT) زمان نامناسب انجام آن از چرخه است. راحت ترين روش براي تعيين زمان PCT انجام آن در روز بعد از مشاهده تغيير كيت پيشگويي اوولاسيون (Ovulation Prediction Kit) است.دومين علت شايع غير طبيعي بودن PCT فاكتور مرد است (مثل اوليگواسپرمي).به عبارت ديگراگر فاكتورمرد اليگوسپرمي نسبي داشته باشد ولي نتيجه PCT خوب باشد مشكل است كه علت نازايي زوج را فقط كمبود اسپرم در دستگاه ژنيتال زن بدانيم.
علاوه برخواص بيوفيزيكي موكوس سرويكس كه اجازه بقا و نفوذ به اسپرم مي دهد فاكتورهايي را كه ممكن است به اسپرم آسيب برسانند بايد در نظر داشت.آنتي بادي ضد اسپرم در موكوس سرويكس پيدا شده است و اگر يك يا تعداد بيشتري از اين آنتي باديها برعليه اجزاء مهم سطح اسپرم وارد عمل شوند فاكتورهاي ايمونولوژيك براي نازايي بحساب مي آيند.مشكل موجود وجود محدوديت هاي تكنيكي در افتراق آنتي باديهاي ضد اسپرم غيرموثر از آنهاي است كه در حركت اسپرم يا توانايي تلقيح آن ممانعت بعمل مي آورند بدون وابستگي به مكانيزمهاي ايمني،يك پروسه التهابي در سرويكس مثل سرويسيت بطورغير اختصاصي براي اسپرم سمي است و يا از طريق تغيير خواص فيزيكي و شيميايي موكوس سرويكس اثر مي كند.چنين مكانيزم تخريبي براي نازايي را مي تواند به راحتي تدبير كرد اما داده هاي كمي براي تاييد اينكه اين امرتشخيص مهمي در نازايي است وجود دارد.
يكي از علل شايع اياتروژنيك بر عليه موكوس سرويكس استفاده از كلوميفن براي القاء اوولاسيون است زيرا كلوميفن يك آنتاگونيست استروژن مي باشد درنتيجه تحريك استروژن براي ايجاد موكوس سرويكس كم مي شود بدليل اين اثر بهتر است بجاي تجويز در روز 5 تا 9 سيكل در اوائل سيکل يعني حدود روز 3تا 7 تجويز شود.
درمان مستقيم غيراختصاصي نازايي با فاكتورسرويكال،تلقيح داخل رحمي ويا تكنيكهاي جديد توليد مثل به طريقه گذر مكانيكي ازسرويكس مي باشد.بنابراين استراتژي درماني براي زوج نازا با فاكتور سرويكس بررسي آينده نگر طي 6 تا 12 سيكل و انجام يك سري از روش هاي متعاقب آن مانند IUI شسته شده در ابتدا و بدنبال آن ترانسفرگامت به داخل لوله فالوپ GIFT و يا IVF همراه با ترانسفرجنين (IVF-ET) مي باشد.بدليل اينكه همين توالي درمان براي نازايي بدون علت نيز بكار مي رود،شديداً اين تمايل بوجود آمده است كه از انجام تست PCT اجتناب شود.درصورت پي بردن به يك روش درماني اختصاصي كمتر تهاجمي در موارد نازايي ناشي از سرويكس،تمايز بين
نازايي ناشي از سرويكس و نوع ايديوپاتيك بجاي اينكه صرفاً يك تمايل آكادميك باشد، يك اهميت باليني نيز مي يابد.
دستگاه ژنيتال فوقاني
انسداد يك يا دو طرفه لوله هاي فالوپ بيشتر در ميزان تزريق ماده رنگي خواه از طريق لاپاراسكوپي ويا HSG مشخص مي شود.انسداد مي تواند در ابتدا و يا انتهاي لوله ويا تركيبي از هر دو محل باشد. اگرابتداي لوله بسته باشد برداشتن آن و آناستوموزدو سر آن را مي توان انجام داد. در اين حالت شانس باروري مانند كساني است كه بعد از بستن لوله ها مجدداً عمل باز كردن لوله ها را انجام مي دهد.در صورت نياز به لانه گزيني مجدد (Reimplanation ) شانس حاملگي ضعيف است.بيشتراز 10% بيماران در طي 2 سال بعد از جراحي حامله نمي شوند. توبوپلاستي انتهاي لوله با هيدروسالپنكس نيز بطور معمول انجام مي شود و شانس حامگلي بعد از آن متغيراست. مشكل بزرگ در تخمين نتيجه بعد از عمل ،ارزيابي سالم بودن مخاط لوله است.توصيه فيمبريوپلاستي به بيماران با توجه به حدود 25% شانس حاملگي در دو سال اول، احتمالاً مناسب به نظر مي رسد چرا كه نتيجه از بيماري به بيمار ديگر كاملاً متفاوت است و بستگي به درجه تخريب داخل لوله دارد.تكنولوژي هاي جديد مثل «توبوپلاستي با بالون»ازطريق سرويكس موفقيت هاي متفاوتي داشته است.فن آوريهاي باروري ياري شده Assisted reproductive technologies (ARTs نظير IVF در موارد شديد نازايي ناشي از عامل لوله اي فرصت بيشتري براي كسب موفقيت نسبت به جراحي دارند هرچند لاپاراسكوپي امكان مشاهده بهتر از اختلالات نظيرتخمدانهاي پلي كيستيك را مي دهد،عمده ترين تشخيص مربوط به وجود وسعت چسبندگي هاي لگني و آندومتريوزاست.اگرچسبندگي داخل لگن كم بوده،به نحوي كه حركت لوله را محدود كرده باشد با لاپاراسكوپي مي توان چسبندگي ها را از بين برد.چسبندگي هاي شديد نياز به لاپاراتومي با يا بدون توبوپلاستي دارد.لازم به يادآوري است كه نتايج چنين جراحيهايي متغيراست.اگر چسبندگي ها وسيع بوده،بيمارقبلاً براي از بين بردن چسبندگي ها تحت عمل جراحي قرار گرفته است اما مجدداً از تشكيل آن رنج مي برد توصيه به IVF در مدت دسترسي براي بيمار بهترين پيشنهاد است. انتخاب درمان مناسب براي بيمار بين جراحي با ART درحال تغيير است. انتخاب راه مناسب بستگي به مهارت جراح و در دسترس بودن موفقيت با تكنيكهاي جديد دارد.
آندومتريوز چه بعنوان يك يافته به تنهايي و يا همراه با ساير فاكتورها بطور شايعي در لاپاراسكوپي زوجهاي نازا تشخيص داده مي شود. درآندومتريوز شديد كه تخريب شديد لوله ها و تخمدان چسبندگي شديد لگني وجود دارد با توانايي باروري خيلي كم در هر سيكل كه فقط كمي بيشتر از صفر است همراه مي باشد.بقيه فرمهاي خفيف آندومتريوزازجمله خيلي خفيف،خفيف و متوسط شانس باروري در هر
سيكل را از يك دوم تا يك پنجم كاهش مي دهد كه اين مسئله بستگي به شدت بيماري ندارد.اين امردلالت بر اين دارد كه مكانيزم نازايي در آندومتريوز خفيف همانند آندومتريوز شديد نيست.بهترين گواه در آندومتريوز همراهي آن با التهاب داخلي شكمي است كه با افزايش غلظتهاي مدياتورهاي شيميايي التهاب و افزايش تعداد سلولهاي فاگوسيت فعال توام است.يكي يا هر دوي جنبه هاي پروسه التهابي،مي تواند توجيه كننده نازايي با كاهش عمراسپرم و احتمالاً صدمه به تخمك و يا جنين شود.
درمان آندومتريوزبصورت طبي دردهاي لگني را بهبود مي بخشد ولي ميزان باروري در هر سيكل را بوضوح بهتر نمي كند. اغلب با رژيم هاي دارويي چهارتا شش سيكل را در زمان سعي در ايجاد باروري از دست مي دهيم(با دانازول،پروژستين مداوم،OCP مداوم يا آنالوگهاي GnRH) و اين امر توام با كاهش باروري از زمان تشخيص است.حتي در صورتي كه در چند ماه اول بعد از تكميل درمان اين ميزان افزايش يابد.ازبين بردن نقاط آندومتريوز با استفاده از افزايش يابد.از بين بردن نقاط آندومتريوز با استفاده از لاپاراسكوپ همراه با ليزر يا كوترموفقيت حاملگي هايي كه بعد از انجام اين روش بوجود آمده بهبود در باروري را در بيماران بطور موقت و در آندومتريوز متوسط نشان مي دهد. جراحيهاي وسيع بندرت در مراحل خفيف آندومتريوز به منظور حاملگي لازم مي شود اما درمان مناسبي براي آندومتريوز وسيع و چسبندگي هاي لگني مي باشد.قبل از آندومتريوز وسيع و چسبندگيهاي لگني مي باشد.قبل از لاپاراتومي براي آندومتريوز اغلب توصيه مي شود 3 تا 6 ماه درمان طبي صورت گيرد.
خيلي از نقاط كوچك آندومتريوز ناپديد مي شوند.ندول هاي بزرگتر (براي مثال آندومتريوما در تخمدان)اندازه كوچكتري پيدا مي كند و التهاب كمتر مي شود.در نتيجه طرح عمل جراحي راحت تر شده و تكنيك عمل بهترخواهد بود.اگرچنين درمانهاي طبي و جراحي به نظر نامناسب برسد،گام بعدي استفاده از تكنيك هاي جديد توليد مثل است كه ممكن است شامل IUI در چرخه هاي سوپراوولاسيون،GIFT و IVF-ET باشد كه همگي براي بيمار آندومتريوزي مقاوم به درمانهاي ديگر، مناسب است.
نازايي مولتي فاكتوريال
پس منطقي به نظر مي رسد كه پيش از انجام ارزيابي هاي تهاجمي با آناليز دقيق مني شريك جنسي مرد يا ارزيابي كامل اندوكرين شريك جنسي زن ( كه با اختلال عملكرد تخمك گذاري همراه است) و درمان آزمايشي پرداخته شود.براي مثال اگراختلال تخمك گذاري وجود دارد ابتدا با كلوميفن براي 4 تا 8 سيكل اقدام مي كنيم. اين مدت براي ارزيابي پاسخ به درمان كافي است.سپس بقيه ارزيابي خود را با انجام لاپاراسكوپي،هيستروسكوپي وهيدروتوباسيون كامل مي كنيم.اگر در تاريخچه يا معاينه بيماراحتمال تشخيص مشكلات دستگاه ژنيتال را بدهيم ارزيابي آنرا زودترانجام خواهيم داد.براي مثال اگر بيمار ديسمنوره سيكليك پيشرونده داشته باشد بهتراست كه در مرحله اول براي بهبود نازايي ودرد شكمي ارزيابي لاپاراسكوپي انجام شود.
نازايي بدون علت مشخص
آنتي بيوتيك مثل تتراسيكلين براي زن يا زن و شريك جنسي او براي پاتوژنهايي كه مشخص نمي باشند،خواهد بود.البته مناسب بنظر نمي رسد كه حتي در بيماران جوانتر اين درمان را بيشتر از 6 تا 12 ماه بعد از تشخيص نازايي ادامه داد.درمان وسيعتر و يا فرزند خواندگي را توصيه مي كنيم.
جدول 3. تشخيص نازايي،تست ها و درمان ها
|
تخیص |
انسیدانس a |
تست های رایج |
نتایج تشخیصی |
درمان اولیه |
درمان های پیشرفته |
|
مولتی فاکتوریال |
40 |
بررسی کاملB |
تست های را جداگانه ببینید. |
یک یا تعداد بیشتری از فاکتورهای اختصاصی را درمان نمایید. |
،IUI ،IVF-ET GIFT |
|
اندومتریوزیس |
17 |
لاپاروسکوپی |
کاشت ها و چسبندگی های اختصاصی |
تحت نظر گرفتن ،سرکوب با دارو یا رزکسیون کنسرواتیو در لاپاراتومی |
،IUI ،IVF-ET GIFT |
|
فاکتور مرد |
12 |
تجزیه منی |
20>میلیون اسپرم متحرک طبیعی در هرانزال |
تحت نظر گرفتن یا اهداء اسپرم |
،IVF-ET وICSI IUI ،GIFT |
|
دیس فونکسیون تخمک گذاری |
11 |
پروژسترون سرم در مرحله میدلوتئال ،آخر لوتئال ،بیوپسی اندومتر |
پروژسترون <ML/10NGغیر طبیعی است.تاخیر بیوپسی 2 روز |
درمان بیماریهای اندوکرین،کلومیفن |
گنادوتروپین یائسگی یا هورمون رها کننده گنادوتروپین |
|
فاکتور لوله ای /چسبندگی های لگنی |
8 |
لاپاروسکوپی با هیدروتوباسیون ،HSG |
انسداد لوله /وجود چسبندگی در لاپاراسکوپی .HSGچسبندگی ها را نشان نمی دهد. |
لاپاراسکوپی لیزری یا لیز چسبندگی ها ET-IVFو توبوپلاستی در لاپاراتومی |
ET-IVF |
|
فاکتور سرویکال |
1 |
تست پس از مقاربت |
15>اسپرم متحرک /hpfدر فاز دیررس فولیکولی در مخاط. |
تحت نظر گرفتن پروسپکتیو |
GIFT ،IUI ،IVF-ET |
|
فاکتور رحمی |
1 |
هیستروسکوپی،HSG |
سپتوم ،پولیپ،فیبروئید دیده می شود،hsg منفی کاذب بالایی دارد. |
رزکسیون هیستروسکوپیک |
متروپلاستی در لاپاراتومی |
|
ایدیوپاتیک |
10 |
بررسی کامل |
تست ها را جداگانه بررسی نمایید. |
بررسی پروسپکتیو،درمان تجربی ،کلومیفن یا آنتی بیوتیک های تجربی |
IUI ،IVF-ET GIFT |
وقتي كه لوله فالوپ بسته و يا وجود نداشته باشد و علاوه برآن در تشخيص هاي مختلف ديگري نيز با درجات موفقيت متفاوت بكار مي رود.وقتي لوله فالوپ وجود داشته باشد و طبيعي به نظر برسد از GIFT يا تحريك تخمك گذاري با IUI مي توان استفاده نمود.استفاده از اينها درمان موثري براي بسياري از زوجها با تشخيص هاي مختلف است. براي استفاده از تمام اين تكنيك ها نيازبه القا تخمك گذاري و استفاده از داروهاي مربوط به آن جهت افزايش تعداد اووسيت ها است. اينكه اين تكنيكها واقعاً چقدر باعث افزايش ميزان حاملگي در سيكلهاي متعدد مي شوند و جزئيات بيشتر آنها را در بقيه اين فصل ملاحظه خواهيم نمود.
فن آوري باروري ياري شده (ART)
ART شامل پروسه هاي متعدد و مملو از لغات متعددي است كه انواع وارياسيون هاي IVF را شرح مي دهند.شكل 7 مراحل IVF را نشان مي دهد.سپس cryo[erervation تخمك و رويان در مراحل بعد قرار دارند.
شكل 7. مراحل باروري آزمايشگاهي (IVF) و جايگزيني جنين شامل تحريك تخمدان،پايش،اولتراسوند يا لاپاروسكپي، نگه داري اووسيت، IVF و جايگزيني پيش رويان در رحم است.
علاوه بر IVF،سايرتكنولوژيها شامل GIFT, (ZIFT Transfer Intratallopian zygote , TET transfer embryo tubal TUTT insemination tubal transuterine manipulations gamete و Intracytoplasmic injection ICSI مي باشد.
هريك ازاين روشها به نوبه خود سبب ارتقاء كاربردهاي كلينيكي در روشهاي جديد ART گرديده است.
اطلاعات بدست آمده ازART سبب ارتقاء تجربه و درك مفاهيم فيزيولوژيك، پاتوفيزيولوژيك،عملكرد تخمدان،ذخيره تخمدان،عملكرد اسپرم،لقاح،كشت و سيستمهاي مربوط به آن،به وجود آمدن جنين،لانه گزيني و Cryotherapeutic شده است.
اين حوزه پيشرفت در درمان نازايي همچنين باعث ارتقاء تشخيص و درمان ساير رشته ها گرديده است.براي مثال تحقيقات كاربردي ARTs سبب پيشرفت در زمينه هاي جلوگيري از لقاح،پيشرفت در تشخيص ها و درمانهاي ژنتيك در جنين قبل از لانه گزيني و پيشرفت در مامايي براي جلوگيري از ريسك جنيني درمادري كه قبلاً نسبت به Rh حساس شده است، گرديده است.دو مورد آخرنمونه هايي از درمان براي زوج هايي است كه نازايي ندارند.برنامه ART ادامه مي يابد و تازه هاي آن شامل افزايش پيچيدگي هايي است كه سعي در تسهيل آن است.
پزشكان سعي مي كنند تكنولوژي هايي را بكار بگيرند كه زوجهاي خيلي بيشتري را كه در جستجوي آن هستند درمان نمايند و همچنان ريسك كمتر و هزينه كمتري را تحميل نمايند.درادامه اين بخش ما ابتدا اجزاء يك ART نمادين را بررسي مي كنيم وسپس روند افزاينده تكامل و پيچيدگي اين فن آوريها و همچنان آسان سازي آن را پي مي گيريم.
سپس وسيله هايي كه موجب به حداكثر رسيدن كارايي ART در باروري مي گردند را مرورخواهيم نمود.اين روشها شامل ارزيابي كيفيت اووسيت،كيفيت اسپرم و جنين و ظرفيت لانه گزيني است.
پارامترهاي سيكل ARTs
انتخاب بيمار
ARTs در هرسيكل دارد ولي انديكاسيونهاي ARTs ديگر فراتر از درمان مخص به يك لوله تخريب شده است.
IVF موفق در حضور پارامترهاي مختل مني باعث استفاده مكرر از IVF براي اينگونه بيماران شده است. بهر حال وقتي Male Factor و Tubal Factor طبيعي باشند، ممكنست ARTs با انتقال گامت به لوله فالوپ يا نزديكي آن موفقيت آميزباشد. اين گروه ممكن است بيماران مراحل اوليه اندومتريوز و نازائي ناشناخته را در بر گيرد ولي برخي از پزشكان هنوز تشخيص قدرت باروري تخمك و اسپرم را بوسيله IVF بيش از انتقال گامت حتي براي اين اختلالات موجه مي دانند. نسبت خطربه فايده و هزينه به سود هر نوع ARTs بايد در هر مركز محاسبه گردد و البته با استفاده از آمار خود مركز براي مقايسه درمانهاي گوناگون اين كار انجام شود.
انديكاسيونهاي ARTs امروزه براي نازايي در وراء تعاريف معمول ناباروري گسترش يافته و شامل زنان پره منوپوز و يائسگي زودرس با اهداء تخمك،مادران اجاره اي براي زنان فاقد رحم فونكسيونل، ژنيتك لانه گزيني و عدم هماهنگي هاي مادر و جنين مثل حساسيت شديد Rh يا شيمي درماني مادر مي باشد.گستردگي طبقه بنديهاي بيماران،با يا بدون رحم، و با يا بدون نازايي تبديل كرده است. در عوض،با ايجاد روشهاي متعدد براي اداره اين گروهها مانند سيكل هاي همزمان براي رحم اجاره اي و بيوپسي رويان براي ژنتيك قبل از لانه گزيني اين ميدان را بسيار پيچيده تر ساخته است.
تحريك تخمدان
از جمله افزودن FSH خالص و نوتركيب،هورمون رشد و تشديد نمودن با آنالوگ GnRH (بعبارت ديگر تحريك يا آنالوگ GnRH به همراه تحريك با گونادوتروپين دوز بالا)، با هدف گول زدن طبيعت براي ايجاد اووسيت هايي متعدد جهت IVF و انتقال براي IVF پس از GIFT بوده است.پس از تحريك مناسب تخمدان،آنالوگ GnRH وتحريك گوناد قطع مي شود و hCG بعنوان جايگزين LH جهت تحريك تخمك گذاري حدود 36-35 ساعت پيش از برداشت برنامه ريزي شده اووسيت تجويز مي شود تا باعث تعامل نهايي اووسيت در بدن شود.
حفاظت دوره لوتئال پس ازاسپيراسيون اووسيت ها، مايع فوليكولي،سلولهاي گرانولوزا توسط پروژسترون،دوزهاي منقسم hCG و بدون اقدام اضافه انجام مي شود.عليرغم تحقيقاتي كه از لحاظ آماري اختلاف مهمي در موفقيت حاملگي بين رژيمهاي مختلف حفاظت لوتئال را نشان نداده اند،بيشتر گروها يك راه درماني را بر مي گزينند كه احتمالاًموثرترين آنها تجويز hCG است.
براي صرفه جويي،ايمني و كاهش ريسك چند قلويي يك پروسه تحريكي تسهيل شده با تكيه براصول حداقل تحريك با كلوميفن در طي سيكل طبيعي با گرفتن اووسيت و سپس كشت اووست هاي نابالغ همگاني شده است. موفقيت ART در هر سيكل معمولاً مستقيماً با تعداد رويانهاي تكامل يافته براي استفاده در چرخه بستگي دارد.چون در اين شكل سيكل انتظار انتقال جنين هاي كمتري از چرخه هاي تحريك شده با گوناوتروپين را داريم، تصميم براي بيمار بر پايه آساني،ارزاني يا ريسك روش و احتمال بارداري در يك چرخه تنهاست.بهبود روشهاي كشت، از جمله استفاده از سيستمهاي Coculture (كمك كشت) و انتقال رويان ها در هرمنطقه بلاستوسيست ممكن است با تعداد كمتر رويان ها،درصد لانه گزيني را افزايش دهد.
پايش (Monitoring)
لوتئينيزاسيون زود رس در انتهاي مرحله فوليكولي كمك مي كردند.با استفاده از آنالوگهاي GnRH خطر افزايش هاي ناشناخته و ناخواسته LH و لوتئينيزاسيون زودرس قبل از گرفتن اووسيت اهميت كمتري دارد.
امروزه آنالوگهاي GnRH فقط بصورت آگونيست در دسترسند.پس از تحريك اوليه،آگونيست GnRH كار هيپوفيز و تخمدان را مهار مي كند.بنظر مي رسد اينكار اجازه همزماني تكامل اووسيت ها را در پاسخ به تحريك بعدي با گونادوتروپين،حذف افزايش LH جهت پيشگيري از تخمك گذاري خودبخود پيش از بازيابي اووسيت و محدود ساختن لوتئينيزاسيون زودرس فوليكول بعلت افزايش پروژسترون مهيا مي سازد.نتيجه كاهش شديد در از بين رفتن چرخه ها و افزايش در تعداد اووسيت هاي گرفته شده در هر چرخه است. ميزان باروري،نشانگر تعداد رويانهاي منتقل شده و ميزان بارداري در سيكل است.بسياري از پزشكان از آنالوگ GnRH براي كنترل سيكل سود برده اند (بعبارت ديگر،روزهاي شروع براي گونادوتروپين،زمانبندي تحريك تخمك گذاري با hCG) تا خونريزي بيمار در طي يك دوره ART منظم شود.
نياز به افزودن GnRH كه از راه زير جلد يا اسپري بيني تجويز مي شود و مقادير افزايش يافته گونادوتروپين معمولاً در مقابل فايده آنها بي ارزش مي گردد. اين نسبت هزينه به منفعت بايد با توليد آنتاگونيستهاي خالص GnRH افزايش يابد. پايش سيكل در جهت كاهش قيمت و آسانتر شدن،پيشرفت كرده است.دربرخي برنامه هاي استاندارد شده به بيماران يك رژيم داروئي تغيير نيافته با مانيتورينگ ضعيف يا بدون آن داده مي شود.گرفتن تخمك براي روز خاصي برنامه ريزي مي شود.برخي از اين پروتكل ها به همان اندازه روش هاي مداخله اي موفقيت باروري داشته اند.
پروتكل هاي بسيار مداخله گرانه تر مانيتورينگ اقماري نيز به ويژه در برخي مناطق حاشيه نشين موفق بوده است. بيماران ART در يك مركز محلي پايش شده و سپس بر اساس معيارهاي استاندارد براي گرفتن اووسيت و مراحل آزمايشگاهي گامتها و رويانها به تسهيلات مركزي فرستاده مي شوند.اين كار فوائد بسياري براي بيمار داشته و نياز به ايجاد مراكز و افراد تخصصي را كم مي كند.
گرفتن اووسيت
درمراحل اوليه تكامل ART، لاپاراسكوپي روش استاندارد گرفتن اووسيت بود.براساس پيشرفتهاي فناوري در اواسط دهه 80 مشخص شد كه فوليكولهاي رسيده 18 ميليمتريا بيشتر را مي توان تحت راهنمائي سونوگرافي خارج كرد.چنين كوششهائي در ابتدا با استفاده از سونوگرافي ابدومينال با يا بدون راهنمائي فورسپسهاي شكيمي بيوپسي انجام مي شد. سپس روش ابدومينال با يك سوزن آزاد اسپيراسيون واژينال انجام گرفت.امروزه روش استاندارد اسپيراسيون واژينال با راهنماي سوزن فيكس روي پروب واژينال است(شكل 8). ندرتاً راههاي پري يورترال، ترانس وزيكال و رحمي در شرايط ويژه به علت محلي غير طبيعي تخمدانها بكار مي روند. به تازگي گرفتن اووسيت از راه لاپاراسكوپي همزمان با لاپاراسكوپي تشخيصي براي علت ناباروري انجام مي گيرد. اين برخورد همراه لاپاراسكوپي تشخيصي و درماني در ناباروري با IVF و GIFT زود هنگام بكار مي رود. در بيماراني كه به منظور بررسي، لاپاراسكوپي مي شوند تحريك تخمدان پيش از لاپاراسكوپي و مانيتورينگ انجام مي شود. زمانبندي لاپاراسكوپي توسط زمان لازم براي گرفتن اووسيت مشخص مي شود.اگر مايع مني و پارامترهاي لوله اي طبيعي باشند. مي توان GIFT انجام داد. اگر هر يك ايده آل نباشند يا اطلاعات تشخيصي درباره IVF لازم باشد، IVF و جايگزيني رويان را در رحم انجام مي دهيم. بيماراني كه شانس بارداري از راه ART با لاپاراسكوپي را دارند، در صورت عدم موفقيت،لاپاراسكوپي مي تواند علت ناباروري را روشن و آن را درمان كند.
شرايط كشت آزمايشگاهي
شكل 8: آسپيراسيون اووسيت تحت سونوگرافي ترانس واژينال پس از تحريک تخمدان.B:تصوير اولتراسوند ترانس واژينال يک تخمدان هيپراستيموله در طي بازيابي اووسيت.معيارهاي راهنماي بيوپسي نرم افزاري و سوزن اکوزنيک درخشان با يک فوليکول قابل مشاهده اند.
جايگزيني گامت و رويان
آزمايشگاه مهم است،درعوض در پنجره جايگزيني اندومتريال خيلي زودتر در محل مناسب خود قرار مي گيرد. پس تكنولوژي هاي بهتركشت يا متدهاي جايگزيني ديگر لازمست. ZIFT يا GIFT به نظر مي رسد به هر دوهدف مي رسند. GIFT و ZIFT براي تسهيل اين روش،بدون استفاده از كشت آزمايشگاهي به وجود آمدند.
همانگونه كه ذكر آن رفت، IVF ابتدا در درمان نازائي با فاكتور شديد لوله اي استفاده شد.سپس موفقيت آن منجر به گستردگي انديكاسيونهاي آن در بيماران بدون فاكتور لوله اي شد و پرسشهائي در مورد شرايط باليني كه بايد از IVF، كشت و جايگزيني پيش رويان دررحم اجتناب شود بويژه در حضور لوله هاي طبيعي مانند نازائي ناشناخته يا اندومتريوز خفيف بوجود آمد. GIFT كوششي بود كه به اين نيازها پاسخ مي داد.اين متد در حقيقت آسان سازي روشهاي كشت IVF بوده بطوري كه از شرايط سخت آزمايشگاهي با استفاده از لوله هاي بيمار بعنوان انكوباتور به جاي لوله و انكوباتورهاي آزمايشگاهي پرهيز مي شود.
TET و ZIFT مشتقات تكنولوژيك GIFT بودند.اين روشها بر شكست GIFT از قبيل فاكتور مردانه،فائق آمدند.همچنين اين روشها زمان مورد نياز خارج از بدن را كاهش دادند و بطور فيزيولوژيك فرصت تكامل پيش روياني داخل لوله اي و زمانبندي انتقال به رحم را بوسيله جايگزيني در لوله فالوپ فراهم آوردند.درابتدا آنها نياز به گرفتن اووسيت،بعضي كشتهاي آزمايشگاهي و انتقال لاپاراسكوپيك رويان دارند. موفقيت با ZIFT ترانس توبال يا TET پس از گرفتن اووسيت از راه واژينال و كشت خارج بدن نااميد كننده بوده اند.
تحقيقات تصادفي،عليرغم روشهاي قبلي جايگزيني پيش رويان در لوله حتي با IVF پاراسكوپيك در مقايسه با TFT و انتقال پيش روياني،هيچ افزايشي در موفقيت بارداري نشان ندادند. بهر حال كار بيشتر و تغييرات دراين روشها شايد با كانول زدن لوله از راه سرويكس با استفاده از Linear Everting Catheters لازمست.
كماكان ساده سازي بيشتر ART در بيمارن با لوله هاي طبيعي متوقف نشده است.بلكه تلاش هاي متعددي صورت گرفته كه از اين جمله انتقال اووسيت و اسپرم به طريقه پريتونئال است (POST)،كه نياز به گرفتن اووسيت با اولتراسوند بدون انتقال گامت با لاپاراسكوپي دارد.اووسيت و اسپرم براي گرفته شدن بوسيله لوله در داخل بن بست دو گلاس گذاشته مي شوند. كوششهاي بعدي براي ساده سازي اين فرايند شامل هيپراستيمولاسيون كنترل شده تخمدان بدون گرفتن اووسيت است.اين شامل تلقيح مستقيم اسپرم بداخل پريتوان DIPI=Direct Intraperitioneal Insemination و TUTI بود.با تلاشهاي گام به گام در ساده سازي نوع پيچيده ابتدايي IVF با استفاده از تحريك بيش از حد تخمدان و رشد اووسيت هاي متعدد در هرماه اين روش از IVF به GIFT تا ZIFT يا TET تا POST و بازگشت به IVF تغيير يافت.
قابليت باروري
كيفيت اووسيت
مي شود.اووسيت هاي دهنده امروزه به فراواني در زنان مبتلا به ذخيره كم تخمدان (كه با FSH بيش از 12mIu/ml يا استراديول مساوي يا بيش ازروز 3 سيكل يا روز دهم، 5 روز پس از درمان با كلوميفن مشخص مي شود)،ساير گروههايي كه از تخمك دهنده استفاده مي كنند شامل اختلال آناتوميك كه از تخمك دهنده استفاده مي كنند شامل اختلال آناتوميك و عدم دسترسي به تخمدان براي گرفتن اووسيت،شكست هاي مكرر IVF بعلت فقدان لقاح بدون فاكتور مردانه،اختلالات مشخص ژنتيك،نازايي ثانويه تخمدان در نتيجه ديس ژنري گونادال، جراحي،شيمي درماني يا اشعه است.احتمال دارد كه بعضي گروههاي اووسيت گرفته شده از سيكلهاي طبيعي يا تحريك شده قادر به لقاح نباشند.بعضي ممكن است نارس باشند، بعضي بيش رس و برخي ناهنجاري هايي در Zone pellucida يا چسبيدن به اسپرم داشته باشند.
سن بلوغ مناسب براي قابليت لقاح مهم است.فن آوري جديدتر اجازه رشد اووسيت هاي نارس را با استفاده از تكنيكهاي مخصوص كمك كشت مهيا ساخته است.
نهايتاً كيفيت اووسيت با احتمال تكامل پيش رويانهاي بهتر و احتمال بالاتر لانه گزيني و بارداري نسبت دارد.كيفيت اووسيت مي تواند با پارامترهاي مختلف از محيط كشت (مانند نسبتهاي اندروژن به استروژن) بررسي شود.جذب كموتاكتيك اسپرم با اووسيت همينطور ساير بررسي هاي بيوشيميايي سلامت و بلوغ اووسيت و قدرت ما در تأثير بر كيفيت اووسيت ميادين پژوهشي ديگر هستند.
كيفيت اسپرم
كيفيت پيش رويان
بررسي مورفورلوژيك
بررسي مورفورلوژيك پيش رويانها در آزمايشگاههاي ART براي تصميم گيري اينكه كدام رويان از گروه توليد شده اووسيت هاي متعدد منتقل شود انجام مي گيرد.پيش رويانها براي بيشترين احتمال لانه گزيني انتخاب مي شوند. كريتارياي مورد استفاده براي اين بررسيها كيفي و تا حدودي حدسي هستند.تعداد سلولها يك كريتارياي كلاسيك است.تكامل سريعتر با ميزان بيشتر لانه گزيني همراه است.مرحله 8-4 سلولي در 48 ساعت بعنوان يك هدف استفاده مي شود.تقارن و گردي بلاستومرها و فقدان فراگمانتاسيون (تكه اي بودن) واكوئولها كريتارياي استفاده شده توسط امبريولوژيست است. پيشرفتهاي بررسي كيفي و نيمه كيفي وراء اين بررسي مورفولوژيك نيز مورد تأييد است.
بهبود در كيفيت پيش رويان آنچنانكه با اين كريتارياي مورفولوژيك بررسي شده مي تواند بوسيله تست دقيق كنترل كيفيت و آماده سازي دقيقترمحيط كشت انجام شود. پيشرفتهاي سيستم هاي كمك كشت ممكن است باعث
بهبود ميزان بلاستومرها،كاهش ميزان فراگمانتاسيون و افزايش در چسبندگي بلاستومرو تغييرات و ضخامت Zons prllucide شود.
اين سيستم كشت اجازه رشد رويان تا مرحله بلاستوسيست را مي دهد كه در آن درصد بلاستوسيست هاي قابل لانه گزيني افزايش مي يابد.
تحرك و خروج رويان از زوناپلوسيد از اعمال حياتي يك رويان پيش از مرحله لانه گزيني بشمار مي روند.پيشنهاد شده است كه خروج و لانه گزيني زماني بيشترين احتمال را دارد كه پيش رويان ها از نظر ضخامت زوناپلوسيدا با هم تفاوت زيادي داشته باشند.بنظر نمي رسد يك زوناپلوسيدا ضخيم يا بدون اختلاف ضخامت بتواند به همان اندازه لانه گزيني را به انجام برساند.اين مسئله باعث برقراري خروج پيش جنين به كمك تكنيكهاي جديد شده است.
ارزيابي بيوشيميايي
همانطوركه قبلاً در ارزيابي سلامت اووسيت اشاره شد براي ارزيابي بيوشيميايي پره آمبريو نيز از Spent Culture Media استفاده مي شود. ارتباط محيط كشت و محصولات جنين مي تواند ازانتخاب پره امبريو سالم قبل از implantation و مشخص نمودن آنهايي كه امكان كمتري براي زنده بودن دارند، تعيين شود.ارزيابي مواد سنتزشده بوسيله پره آمبريو در كشت به خصوصيت و سنتز ديرتر اين مواد شيميايي،ازجمله فيبرونكتين (Oncofetal fibronectin)،پروتئين A پلاسما درحاملگي و مولكولهاي انتگرين (integrin) منتهي مي شود كه همگي موادي هستند كه در تشخيص،درمان و ارزيابي پره آمبراستفاده مي شوند.
ارزيابي كروموزومي
توانايي درمانهاي ژني بوسيله gene insertion در حيوانات انجام شده است. ولي در انسان هنوز بايد بررسي شود. استفاده از اين ارزيابي ژني حتي در بيماراني كه نازا نيستند استفاده مي شود. در بيماران با مشكلات وابسته به X-linkde که زايايي طبيعي دارند مي تواند از اين تكنولوژي براي به حداقل رساندن مشكل ژنتيك استفاده كرد.
استفاده از ART همراه با بيوپسي بلاستومر در پره آمبريو امكان انتخاب جنسيت و ساير انديكاسيون هاي غيرطبي را دراختيار مي گذارند.
ظرفيت لانه گزيني
محيط هورموني
زمان مصنوعي انتقال پيش رويان (Pre-embryo) به رحم نيز ممكن است در اين زمنيه نقش داشته باشد.مكانيسمي كه از طريق آن مي توان بر اينگونه محدوديت هاي كاشت جنين فائق آمد انتقال چند پيش رويان (Multiple Pre-embryos) است.اين مسئله بحث اخلاقي ايجاد چند جنين و عدم انتقال تمامي آنها و نيز
حاملگي چند قلويي را به دنبال دارد.ميزان كاشت (Implantation rate) در موفق ترين برنامه هاي 10,IVF تا 15% به ازاء هر پيش رويان است.مقاديربالاترنيز امكانپذيربوده و گاهي قابل دستيابي است. اين ميزان هنگامي كه چرخه هاي مصنوعي با بكارگيري متوالي رژيم استروژن و پروژسترون ايجاد شده و امكان انتقال پيش رويان در طي Implantation window فراهم مي آيد،افزايش خواهد يافت.ميزان كاشت در برنامه هاي اهداء اووسيت،با استفاده از اووسيت خود فرد بهبود يافته و اين بهبودي در صورت استفاده از اووسيت خود فرد بهبود يافته و اين بهبودي در صورت استفاده از چرخه هاي مصنوعي اندومتريال با استفاده از تنظيم كاهشي GnRH در صورت نياز و درمان متوالي با استروژن و پروژسترون متوالي بيشتر مي شود.ارزيابي اندومتر در طي چرخه هاي مصنوعيي بدون انتقال همراه با بيوپسي اندومتر يا سونوگرافي از اندومتربه منظور ارزيابي ضخامت و الگوي اندومتر امكان ارزيابي ظرفيت كاشت اندومتريال را فراهم مي آورد.
جهت گيري باليني ديگري كه براي بهبود پذيرش اندومتر طراحي شده است استفاده از چرخه هاي طبيعي IVF مي باشد. اصطلاح طبيعي (Natural) كه همراه با IVF بكار مي رود،نام Steptoe و Edwards را به ذهن متبادر مي سازد، زيرا آنها نخسيتن كساني بودند كه يك اووسيت مجزاي غالب را از يك چرخه تحريك نشده در حال پايش جدا نمودند. چرخه طبيعي ازنظرتئوري محيطي طبيعي و تحريك نشده را براي كاشت در اندومتر فراهم مي آورد.
حفظ هزينه،سادگي براي بيماران و به حداقل رسانيدن خطر حاملگي چند قلويي و ساير مسائل اخلاقي مربوط به ايجاد جنين هاي اضافي نيز از اين طريق تأمين مي شود.ميزان كاشت تقريباً 10% كه براي اين چرخه ها گزارش شده به نظر نمي رسد كه بهبود چشمگيري نسبت به ميزان كاشت چرخه هاي تحريك شده (Stimulated cycles) داشته باشد.
كارآزمايي هاي تصادفي نتايج مثبت مربوط به اندومتررا نشان داده اند.درصورت بهبود كافي فن آوري هاي Cryopreservation ،بايد Cryopreservation تمامي پيش رويان ها از يك چرخه تحريك شده و تأخيرانتقال آنها به چرخه هاي آندومتريال مصنوعي يا طبيعي ديررس (يعني جدا از اندومتر تحريك شده و چرخه مورد نظر) در نظر گرفته شود.بلوغ imvitro اووسيت هاي نابالغ حفظ شده بدون تحريك،امكان موفقيت بيشتر در چرخه هاي تحريك نشده را نسبت به چرخه هاي با يك اووسيت مجزا متوقف ساخته است.
يكي ازروش هاي اصلاح كاشت در ARTs قرار دادن گامت ها يا پيش رويان ها در يك محيط فيزيولوژيك از جهت باروري و تقسيم د زودرس سلولي (لوله فالوپ) است. اين جايگزيني ما را از اينكه پيش رويان ها از لوله فالوپ به درون رحم در طي Implantation فيزيولوژيك رها مي شوند،مطمئن ساخته،مشكلات ناشي از سيستم كشت رويان در invitro و عدم هماهنگي رشد اند و متريال را مرتفع مي سازد.GIFT امكان باروري در لوله فالوپ، تكامل طبيعي پيش رويان و انتقال طبيعي آن به درون رحم را فراهم مي آورد.گرچه ميزان كاشت به ازاي هر رويان بالاتر است،كاهش باروري را خصوصاً در مقايسه با IVF در برنامه هاي ART كه در آن ميزان موفقيت حاملگي IVF بالاست در پي دارد.
پذيرش رحم (Uterine Receptivity)
تحريك تخمداني از زني كه پذيرش رحمي در او وجود،نداشته يا كاهش يافته به يك ميزان آماده و سنكرونيزه كاملاً موافقت آميز است.
عدم انطباق جنيني -مادري
سيگنال دهي جنيني
اهداف فن آوري توليد مثل
موارد رويان هاي منجمد،مايع مني منجمد، مرگ هاي جنيني هاي مصنوعي،نحوه پرداخت وجه به اهداء كنندگان اووسيت، بيوپسي رويان،انتخاب جنس،كلونينگ و تبليغات مرتبط با اين حوزه ازجمله نكات مورد بحث در دنياي درمان هاي كمك باروري هستند. براساس Gestational Surrogacy،تعريف مادر بودن به دو نوع جداگانه مادر ژنتيكي (genetic mother) و مادر والد(birth mother) تقسيم مي شود.با فن آوري هاي جديد اين امكان فراهم آمده است كه مادر بزرگ ها بتوانند نوه هايشان را به جاي دخترانشان در رحم خود پرورش داده وزنان يائسه از طريق اووسيت هاي اهدايي باردار شوند.
اين پيشرفت هاي علمي سبب سردرگمي هاي اجتماعي فراواني شده است.آژانس هاي مرتبط،دولت ها،شركت هاي بيمه و دريافت كنندگان خدمات درگير اين مشكلات بوده و ممكن است اين تداخل با پيشرفت هاي علمي ادامه يابد.براي به حداقل رسانيدن اين مشكلات بايد ديد حرفه اي را در اين زمينه افزايش داد.
اهداف طبي را بايد در مورد هر زوج با نيازهاي مربوطه ارزيابي و از ميان فن آوري هاي در دسترس بهترين را انتخاب نمود تا مطلوب ترين روش توليد مثل زيستي مورد استفاده قرار گيرد.ما نمي توانيم به جهت در مورد ابتلا به يك بيماري طبي شناخته شده مي توان از بكارگيري نادرست اين فن آوري ها اجتناب نمود.Backlash چنين مواردي را پيگيري مي نمايد.تنها بر اساس بررسي هاي علمي معتبرو استفاده باليني كنسرواتيو و مجوزهاي قانوني بايد به انجام چنين روش هايي در مورد زوج هايي كه نيازمند اين روش ها هستند،پرداخت.
تكنيك ها در حال تكاملند و كشفيات ادامه دارند.اين دستكاري ها،ژن درماني و بهبود دانش ما نسبت به باروري و
كاشت،گستره هايي در حال رشدند.ما به عنوان ارائه دهندگان خدمات بهداشتي بايد مطمئن شويم كه اين پيشرفت ها در برگيرنده مسائل طبي و اجتماعي توامان هستند.
منبع:مامایی وبیماریهای زنان دنفورث،جلد دوم.
/ج
مقالات مرتبط
تازه های مقالات
ارسال نظر
در ارسال نظر شما خطایی رخ داده است
کاربر گرامی، ضمن تشکر از شما نظر شما با موفقیت ثبت گردید. و پس از تائید در فهرست نظرات نمایش داده می شود
نام :
ایمیل :
نظرات کاربران
{{Fullname}} {{Creationdate}}
{{Body}}